Tässä luvussa vastataan vuoden 2017 CICM Primary Syllabus -oppimäärän jakson B(i) osiin, joissa tenttikokelaan odotetaan ”selittävän farmakokineettisen mallintamisen käsitteen yksi- ja monilokeroiset mallit”. Tätä odotusta ei ole koskaan esitetty kirjallisena tenttikysymyksenä, mutta vuoden 2010 ensimmäisen kokeen Viva 7 -tehtävässä epäonnisia kokelaita pyydettiin piirtämään fentanyylin bolusannoksen pitoisuus-aikakäyrä, mikä olisi voinut johtaa keskusteluun lokeromalleista.
Lyhyesti:
- Kompartmenttimallit simuloivat lääkeaineen imeytymistä, jakautumista ja poistumista.
- Mallit ovat kätevä yliyksinkertaistus, jota käytetään ennustamaan lääkeaineen pitoisuutta tiettynä ajankohtana jossakin elimistön nesteessä tai kudoksessa.
- Yksittäinen kompartmenttimalli (single compartment model) on kaikkein epätarkin malli, koska siinä oletetaan lääkeaineen jakautuvan elimistössä homogeenisesti.
- Kolmen lokeron malli on käyttökelpoisin anestesia-aineille, koska siinä erotetaan toisistaan nopeasti uudelleen jakautuvat kudokset (lihas) ja hitaasti jakautuvat kudokset (rasva)
- Monien lokeroiden nettovaikutus on se, että aluksi on nopea jakautumisvaihe, jota seuraa hitaampi eliminaatiovaihe, jonka aikana pitoisuutta ylläpidetään jakautumalla uudelleen kudosten lääkevarastoista.
- Kullakin vaiheella on oma puoliintumisaikansa; yleensä oppikirjoissa mainittu ”yleinen” puoliintumisaika on hitaimman vaiheen puoliintumisaika, joka yleensä yliarvioi voimakkaasti rasvaliukoisen lääkkeen ”todellisen” puoliintumisajan.
- Lisäosastojen lisääminen ei välttämättä paranna mallin ennustearvoa
- Kaikiin malleihin liittyy rajoituksia, kuten oletus, että puhdistuma tapahtuu vain keskeisestä ”veri”-osastosta.
Virallinen lukumateriaali
”Farmakokinetiikka helpoksi” (Pharmacokinetics made easy), jonka ovat kirjoittaneet: ”Pharmacokinetics made easy” (Pharmacokinetiikka helpoksi tehty) ja ”Australialainen lääkkeenmäärääjä” (Australian Prescriber), on virallisena lukukirjana tätä aihetta käsittelevä opas, jonka korkeakoulu luettelee uudessa opintokokonaisuussuunnitelmaan. Aiemmin ei ehdotettu mitään erityistä farmakokinetiikan oppikirjaa, mutta ne muutamat aiemmat SAQ:t, joissa tarjottiin erityistä oppikirjaviitettä, näyttivät suosivan Goodman & Gillmania.
Tämä oppikirja jättää kuitenkin paljon toivomisen varaa syvyyden suhteen, sillä se on vain 129-sivuinen taskuopas. Ajanpuutteiselle tenttikandidaatille tämä pituus on aivan liian suuri, ja tarvitaan jotain pikemminkin nopeampaa. Syvällistä ymmärrystä kaipaavalle henkilölle, jolla ei ole tenttistressiä ja joka on äärettömän kärsivällinen, on syytä hankkia jotain yksityiskohtaisempaa. Lyhyesti sanottuna suositeltu teksti riittää luultavasti omaan lyhyeen tiivistelmään, mutta se ei välttämättä anna lukijalle syvällistä ykseyden tunnetta farmakokinetiikan kanssa.
Erityisesti osastomallinnusta varten ”Farmakokinetiikka helpoksi tehty” on varmasti jokseenkin hyödytön. Jos etsit hakusanalla ”compartment”, saat kaksi tulosta, joista kumpikaan ei ole erityisen informatiivinen (toinen sattuu olemaan johdantoluku). Todella omistautunut farmakokinetiikan ystävä uppoutuu sen sijaan Peckin & Hillin ”Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care” -teoksen haisevaan suohon. Kolmannen painoksen sivulla 63 kirjoittajat pääsevät kolmentoista sivun kovan laskutoimituksen jälkeen vihdoin pisteeseen, jossa he katsovat lukijan olevan valmis keskustelemaan lokeromalleista. Jos tämä matemaattisen hyökkäyksen taso ei riitä lukijalle, hän voi lukea Blomhøj ym. teoksesta Compartment models (2014), joka on noin neljänkymmenen sivun mittainen. Lopuksi, jos tämä yksityiskohtaisuuden taso ei vielä tyydytä, voin vain suositella Macheran ja Iliadisin teosta Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics, joka on Interdisciplinary Applied Mathematics -kokoelman Volume 30.
Compartments in pharmacokinetics
Todellisuudessa ei ole sellaista asiaa kuin lokero. Ei voi odottaa, että avaa vatsan ja löytää sieltä rasvakammion, joka on täynnä lipofiilisiä lääkkeitä. Sen sijaan lokerot ovat käteviä matemaattisia konstruktioita, jotka auttavat meitä mallintamaan lääkeaineiden jakautumista.
Käytännöllinen ”lokeron” määritelmä tenttikäyttöä varten voisi olla:
”Farmakokineettinen lokero on matemaattinen käsite, joka kuvaa tilaa elimistössä, jonka lääkeaine näyttää valtaavan. Sen ei tarvitse vastata mitään tiettyä anatomista tilaa tai fysiologista tilavuutta.”
Tällä tavalla lokeromalli on kätevä matemaattinen konstruktio, jonka avulla voimme intuitiivisesti pohtia aineen käyttäytymistä, kun sitä infusoidaan potilaaseen. Itse malli näyttää itse asiassa syntyneen tarpeesta mitata lokeroita, kuten tässä Aldo Rescignon (1960) artikkelissa, jossa käsitellään sellaisen ”funktion kehittämistä, jonka avulla leimatun aineen kohtalo yhdessä lokerossa voidaan laskea joko kohtalosta toisessa lokerossa tai leimatun aineen syötöstä järjestelmään”.
Yhden lokeron malli
Katso, ämpäri.
Tämä ämpäri on potilaasi. Tähän ämpäriin on lisätty lääke. Lääke leviää välittömästi ja täydellisesti ämpärin jokaiseen nurkkaan, minkä jälkeen se jakautuu homogeenisesti koko tilavuuteen.
Lääke poistuu sitten tästä tilavuudesta vakiokonsentraatiosta riippuvalla nopeudella (eli jokaista mielivaltaista aikayksikköä kohden 50 % lääkeaineesta poistuu tilavuudesta).
selvästikään näin ei tapahdu kliinisessä todellisuudessa, mutta mallina tämä on arvokas ajatuskoe. Se havainnollistaa joitakin tärkeitä käsitteitä. Tilavuus nollahetkellä on jakautumistilavuus (Vd) – tälle lääkkeelle tämä tilavuus on 1 g/l. Eliminaationopeutta kuvaa eliminaationopeusvakio k. Tässä tapauksessa k=0,5 (eli 50 % lääkkeestä poistuu osastosta aikayksikköä kohti). Klassisesti k:n aikayksikkönä käytetään yhtä minuuttia. Lääkkeen puhdistuma (Cl) tästä yhdestä lokerosta kuvataan siis yhtälöllä (k ×Vd).
On kokonaisia lääkeryhmiä, joiden farmakokinetiikkaa ennustetaan hyvin yhden lokeron mallilla. Esimerkiksi erittäin hydrofiilisillä lääkeaineilla, jotka rajoittuvat elimistön veteen, on yleensä yhden osaston farmakokinetiikka. Aminoglykosidit ovat erinomainen esimerkki. Ne eivät juuri tunkeudu kudoksiin ja rajoittuvat pääasiassa solunulkoiseen (itse asiassa verisuonensisäiseen) nestetilavuuteen.
Mutta käytännössä mitään käyttämiäsi anestesialääkkeitä ei voida kuvata tarkasti tällä mallilla. Mutkistetaan nyt asioita lisäämällä toinen osasto.
Kahden lokeron malli
Jälleen sama lääkeannos annostellaan samaan lokeroon. Kutsutaan sitä ”keskusosastoksi”. Systeemissä on nyt myös ”perifeerinen ”osasto. Vaikka lääke jakautuu edelleen välittömästi ja homogeenisesti koko keskusosastoon, se diffundoituu nyt myös vähitellen perifeeriseen osastoon (ja sieltä pois).
Oletetaan, että kunkin osaston tilavuus on 1 l. Olkoon diffuusionopeus taas jotain 0,1 (eli 10 % keskusosaston lääkeaineesta on diffundoitunut perifeeriseen osastoon yhden aikayksikön aikana). Jos eliminaatiota ei tapahdu, osastot saavuttavat tasapainon. Jos otamme näytteen keskusosastosta, lääkkeen pitoisuudeksi mitataan 0,5 g/l.
Tämä kaikki tapahtuu ilman eliminaatiota. Jos lääke poistuisi keskusosastosta pitoisuudesta riippuvalla nopeudella, malliin tulisi lisää monimutkaisuutta. Oletetaan nyt, että diffuusionopeus lokeroiden välillä on nopeampi kuin eliminaationopeus. Pitoisuuskäyrässä on nyt kaksi erillistä vaihetta: nopea alkujakauma ja hidas myöhäinen eliminaatio.
Tällöin saamme tutun näköisen kaksieksponentiaalisen laskun kuvaajan, jossa on kaksi erillistä lääkeainepitoisuuden muutosvaihetta:
- Jakautumisvaihe on seerumin lääkeainekonsentraation alkuvaiheen nopea lasku
- Eliminaatiovaihe on lääkeainekonsentraation hidas lasku, jota ylläpitävänä tekijänä on lääkeaineen uudelleenjakautuminen kudosvarastoista.
Voidaan nähdä, miten tämä mallinnus soveltuu yhä monimutkaisemmaksi. Kun otetaan huomioon, että ihmiskehon jokaista pientä nestevajetta voidaan pitää omana erillisenä lokeronaan, voi tulla aivan hulluksi yrittäessään mallintaa tarkasti farmakokinetiikkaa. Järkevyyden säilyttämiseksi tämä on yksinkertaistettava joksikin ihmismielen helposti hahmotettavaksi. Käytännössä esimerkiksi anestesiassa on yleensä otettava huomioon vain kolme osastoa: veri, vähärasvaiset kudokset ja rasva.
Kolmen osaston malli
Asettele hyvin rasvaliukoinen lääkeaine. Kun se annetaan boluksena, se jakautuu nopeasti kaikkiin kudoksiin, mukaan lukien lihasmassaan ja rasvaan. Vähärasvainen lihas sisältää kuitenkin vähän rasvaa ja on siksi huono varastointivarasto lääkkeelle. Lääke poistuu tästä osastosta suunnilleen samalla nopeudella kuin verestä. Rasvaosasto imee kuitenkin suuren määrän lääkettä. Jonkin ajan kuluttua suuri osa lääkeaineesta on poistunut verenkierrossa olevasta verestä ja vähärasvaisesta kudoksesta; tässä vaiheessa rasvakudos alkaa toimia lääkeaineen lähteenä ja täydentää seerumin pitoisuuksia eliminaation edetessä.
Tämä on siis kolmen lokeron mallin kuvaaja. Tässä skenaariossa on kolme erillistä vaihetta: jakautuminen, eliminaatio ja hidas vapautuminen kudoksiin.
Jakaantumisvaihe päättyy siihen, että pitoisuudet saavuttavat huippunsa perifeerisissä lokeroissa.
Seuraavan vaiheen kutsuminen ”eliminaatiovaiheeksi” on luultavasti virheellistä, mutta kyseessä on ajanjakso, jonka aikana pääasiallinen vaikutus lääkeaineen pitoisuuteen on itse asiassa eliminaatio. Tämä vaihe päättyy, kun hitaan osaston pitoisuus nousee kudospitoisuutta suuremmaksi ja kokonaispuhdistumaa hidastaa lääkeaineen asteittainen uudelleenjakautuminen veriosastoon.
Viimeistä vaihetta kutsutaan ”terminaalivaiheeksi”, jota kutsutaan joskus sekavasti myös eliminaatiovaiheeksi. Tosiasiassa tämän vaiheen aikana eliminaatio on melko hidasta, koska lääkeaineen pitoisuus keskusosastossa on minimaalinen. Tärkein määräävä tekijä, joka vaikuttaa lääkeaineen pitoisuuteen tämän vaiheen aikana, on varastoituneen lääkeaineen uudelleenjakautuminen pois hitaasta osastosta.
Tällaista monimutkaista kuvaajaa kutsutaan polyeksponentiaaliseksi käyrästöksi, koska käyrällä on useita eksponentteja.
Polyeksponentiaalinen funktio voidaan kuvata matemaattisesti kaikkien sen eksponenttien summana:
C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt
missä
- t on aika boluksen antamisesta
- C(t) on lääkeaineen konsentraatio
- A, B ja C ovat kertoimet, jotka kuvaavat kunkin vaiheen eksponentiaalifunktioita
- α, β ja γ ovat eksponentteja, jotka kuvaavat kunkin vaiheen käyrän muotoa
Kolmivaiheisella käyrällä on vaikutuksia lääkkeen puoliintumisaikojen ennustamiseen ja kuvaamiseen.
Kullakin kolmesta vaiheesta on oma selkeä gradienttinsa, joka kuvaa lääkkeen ”puoliintumisaikaa” kyseisen jakautumisvaiheen aikana. Ilmeisesti varhain boluksen jälkeen puoliintumisaika on hyvin lyhyt. Lääkkeen kokonaispuoliintumisaika (”terminaalinen” puoliintumisaika) voi kuitenkin olla hyvin pitkä (eli jakeluvaihe, joka huipentuu siihen, että kaikki lääke lopulta poistuu puhdistumismekanismien avulla).
Kumpi puoliintumisaika on tärkein? Yleensä lääketieteellisissä oppikirjoissa ilmoitetaan naiivisti pisin puoliintumisaika, joka on yleensä terminaalinen puoliintumisaika ja joka usein yliarvioi massiivisesti lääkkeen vaikutuksen keston elimistössä. Yhdellä terminaalisella puoliintumisajalla esimerkiksi tiopentonin bolusannoksen jälkeen verenkierrossa on tuskin lainkaan lääkettä ja varmasti vain vähän lääkkeen jäännösvaikutusta.
Extension ad absurdum
Monilokeromallinnuksen matemaattisesta ja fysiologisesta tyylikkyydestä on mahdollista tulla vietellyksi ja luoda yhä monimutkaisempia ja monimutkaisempia malleja. Tässä on yksi Gerlowskilta ja Jainilta (1983)
Se näyttää toki mukavasti arvovaltaiselta. Tätä mallia katsellessasi saatat paisua itseluottamuksesta ja ajatella, että se ennustaa lääkkeesi käyttäytymisen suurella tarkkuudella. Valitettavasti tämä on illuusio. Miettikääpäs:
- Sinun täytyy ennustaa tarkasti diffuusionopeus kaikkiin näihin elimiin
- Sinun täytyy ennustaa näiden elinten ja kudosten affiniteetti lääkkeelle
- Sinun täytyy joko olettaa, että verenkierto niihin on vakaa, tai mallintaa verenkierron muutokset, jotta ne heijastaisivat tarkasti sitä, mitä elimistössä tapahtuu
- Sinun täytyy ottaa huomioon se, mitä voi tapahtua fysiologisen stressin aikana, kuten kriittisessä sairaudessa, joka vaikuttaa kaikkiin edellä mainittuihin muuttujiin
- Mallin testaamiseksi sinun on joko kerättävä ihmiskudosnäytteitä (onnea terveiden vapaaehtoisten vakuuttamiseen) tai sinun on tehtävä kokeita eläimillä (jolloin onnea tulosten skaalaamiseen ihmisen mittasuhteisiin)
Mallin monimutkaisuuden lisääntyminen johtaa siis jokaisessa vaiheessa mallin epätarkkuuden lisääntymiseen, ja siitä on – joidenkin mielestä – vain minimaalinen hyöty lisäinformaation tai ennustustarkkuuden muodossa. Mitä tulee mallin hyödyllisyyteen käytettyä dollaria kohti, sijoituksen tuotto pysähtyy nopeasti monimutkaisten farmakokineettisten mallien kohdalla, eikä apteekkiliike varmasti aio maksaa edellä esitetyn Gerlowskin/Jainin hirviön kaltaisesta mallista. Näiden karkeiden palkkasotilaallisten näkökohtien lisäksi Effort Conservation -periaate sanelee, että on käytettävä yksinkertaisinta mallia, jolla voidaan vielä kohtuullisen hyvin ennustaa lääkkeen käyttäytymistä.
Monilokeroisten mallien esitystavat
Oheinen kaavio on lainattu lähteestä Gupta ja Eger, 2008. Tämä on esimerkki anestesia-aineiden ”hydraulisesta” jakautumismallista. Sinänsä se on kaunis esimerkki. Potilas esitetään sarjana toisiinsa kytkettyjä ämpäreitä, mikä auttaa hahmottamaan visuaalisesti kunkin osaston suhteellista kapasiteettia. Tietääkseni tämä kaavio (jota on käytetty vuonna 2008 julkaistussa artikkelissa) on peräisin Papperin ja Kitzin vuonna 1963 julkaistun oppikirjan Egerin luvusta. Edmond Egerin on täytynyt laatia toinen artikkeli yhdessä Guptan kanssa 45 vuotta myöhemmin hänen mahdottoman pitkän uransa aikana (ilmeisesti miehellä on yli 500 julkaisua). Kaavio itsessään on niin hyvä, että sitä on pakko jäljentää alkuperäisessä muodossaan. Siinä on jopa pieni mustekala, joka lymyilee anestesiasäiliössä.
Tämä on erinomainen esimerkki visuaalisen tiedon tehokkaasta esittämisestä, ja sitä olisi pidettävä lääketieteellisen graafisen suunnittelun mallina. Aikapulassa oleva tenttikokelas tarvitsee kuitenkin jotain yksinkertaisempaa.
Tenttikokelaalla on kaksi erityistarvetta lokerojakaumamallille:
- Sen on sisällettävä kaikki tärkeä tieto, ts. kaikki se, mitä tenttijöiden on nähtävä demonstraatiosta
- Se on voitava piirtää nopeasti, koska se saatetaan joutua toistamaan tenttitilaisuudessa
- Sen on oltava yksinkertainen, jotta nollalahjakkuudet omaavat ihmiset pystyvät luotettavasti toistamaan sen stressaavassa tilanteessa
Näiden esitystapojen on siis oltava yleisessä käytössä köyhtyneellä tenttiin istuvalla yleisöllä:
Tämän karkean esityksen etuna on myös se, että se on farmakokinetiikan historiallisesti klassinen tunnus. Koska se oli helppo piirtää käsin, se oli helppo piirtää myös taululle aikoinaan ennen verkossa olevia itseohjautuvia oppimisresursseja ja FOAMia. Näin ollen nämä kuvat herättävät iäkkäissä tutkinnon suorittajissa lämpimiä muistoja pölyisistä saleista ja liitupölyn tuoksusta. Lyhyesti sanottuna tätä olisi pidettävä tehokkaimpana tapana kuvata lääkeaineen jakautumisen monilokeroinen malli muodollisessa tenttiympäristössä.
Tässä mallissa tilavuudet tunnistetaan ennakoitavasti V:nä (V1-V3 kolmen lokeron mallissa). Jos tunnet itsesi erityisen anteliaaksi, voisit heittää mukaan myös vaikutuskohdan, joka on pieni lokero, mutta joka vaikuttaa jotenkin (onhan se lääkkeen kohde) ja joka esitetään perinteisesti muodossa Ve. Jakautumisen kinetiikkaa lokerosta toiseen kuvataan yleensä kaavalla Kxy, jossa x on lokero, josta lääke jakautuu, ja y on lokero, johon lääke menee. Tällä tavoin boluksen jakautuminen keskuslokerosta V1 perifeeriseen lokeroon V2 merkittäisiin K12:ksi.
Fentanyylibolus esimerkkinä monilokeromallinnuksesta
Viva 7 vuoden 2010 ensimmäisestä paperista pyysi kokelaita ”piirtämään pitoisuus-aikakäyrän suonensisäiselle fentanyylibolukselle”. Vaikka tenttijät eivät koskaan käyttäneet taikasanoja ”lokero” ja ”malli”, tämä oli tälle kirjoittajalle erinomainen tilaisuus kutsua fentanyyliä esimerkkinä lääkkeestä, joka vaatii monimutkaista farmakokineettistä mallintamista.
Tässä on erinomainen kuvaaja Hugin ja Murphyn vuonna 1981 tekemästä rottatutkimuksesta.
Urospuolisille rotille (noin 50 kappaletta) annettiin 50μg/kg:n annos fentanyyliä häntälaskimon kautta, minkä jälkeen kuusi rottaa kerrallaan uhrattiin kullakin aikavälillä. Tämän lyhyen ajanjakson aikana plasmapitoisuus osoittaa klassista kaksivaiheista jakautumismallia, jossa jakautumisen puoliintumisaika on hyvin lyhyt (α = 7,9 min) ja eliminaation puoliintumisaika paljon pidempi (β = 44,5 min). Kudospitoisuudet osoittavat selvästi varhaisen ja nopean jakautumisen rasvaan, jota seuraa hitaampi uudelleen jakautuminen ja eliminaatio, joka tapahtuu suunnilleen samalla nopeudella jokaisessa osastossa.
Viimeiseksi tämä Hugin ja Murphyn viimeinen kuva olisi ihanteellinen nopea kuvaaja toistettavaksi vivassa, koska siihen sisältyy myös fentanyylin uskomattoman hidas terminaalinen γ-puoliintumisaika, joka johtuu sen uudelleenjakautumisesta pois rasvakompartimentista ja joka voi viedä tunteja.
Tämän kuvaajan voi tuoda esiin havainnollistamaan kolmiosastomallia hyvin helposti, koska siinä on selkeä kolmivaiheinen jakautumisprosessi. Ihanteellisissa olosuhteissa niiden selittämiseen ei saisi kulua 5 minuuttia kauempaa.
Lokeromallinnuksen rajoitukset
Lääkkeiden jakautumisen esittämiseen matemaattisen lokeromallinnuksen avulla liittyy erilaisia rajoituksia, jotka ovat osittain pragmaattisia ja osittain seurauksia erilaisista oletuksista, joita teemme farmakokinetiikasta.
Joitakin yleisiä oletuksia ja harhaluuloja ovat esimerkiksi seuraavat:
1) Että keskuslokero on ainoa lokero, josta lääke eliminoituu. Näin ei tietenkään ole, kuten esimerkiksi sisatrakuriumin tapauksessa, jossa lääke hajoaa spontaanisti riippumatta siitä, missä päin elimistöä se on, eli eliminaatio tapahtuu lukuisissa lokeroissa samanaikaisesti.
2) Että monilokeroinen malli on sitä tarkempi, mitä enemmän lokeroita siinä on. Näin ei tietenkään ole, ja usein kahden lokeron mallilla saadut plasmapitoisuustiedot vastaavat empiirisiä tietoja vähintään yhtä hyvin kuin monilokeroisen mallin ennuste. Esimerkiksi Levy et al. (1969) havaitsivat, että LSD:n plasmapitoisuutta ennustettiin erittäin hyvin käyttämällä vain kahta lokeroa ja että ”useimmissa tapauksissa oli käytännössä mahdotonta tehdä eroa kahden lokeron ja monimutkaisemman farmakokineettisen järjestelmän välillä pelkästään plasmapitoisuuksien perusteella”. Tiedoksi, että kirjoittajat antoivat 2μg/kg LSD:tä viidelle vapaaehtoiselle ja mittasivat sen jälkeen heidän kykynsä ratkaista matemaattisia ongelmia.
3) Matemaattinen malli voi sisältää erilaisia lokeroita (esim. aivot), mutta voi olla erittäin hankalaa todentaa lääkkeen pitoisuus kyseisessä lokerossa ottamalla siitä näytteitä (esim. aivobiopsian avulla). Päädymme turvautumaan näytteisiin helpommin saatavilla olevista osastoista (esim. veriplasmasta), mutta kuten edellä mainittiin, moniosastomallit ja kaksi- ja kolmiosastomallit ovat käytännöllisesti katsoen erottamattomia, kun näytteitä otetaan vain plasmasta, mikä tekee tiettyjen elinten mallintamisen erittäin epäluotettavaksi.