Edellä mainitut puutteet rajoittavat Nazarovin syklisaatioreaktion käyttökelpoisuutta sen kanonisessa muodossa. Sen ongelmien korjaamiseen tähtäävät reaktion muunnokset ovat kuitenkin edelleen aktiivinen akateemisen tutkimuksen ala. Tutkimuksessa on keskitytty erityisesti muutamiin avainalueisiin: reaktion muuttaminen katalyyttiseksi promoottorissa, reaktion toteuttaminen miedommilla promoottoreilla funktionaalisten ryhmien sietokyvyn parantamiseksi, eliminointivaiheen regioselektiivisyyden ohjaaminen ja yleisen stereoselektiivisyyden parantaminen. Nämä ovat onnistuneet vaihtelevassa määrin.
Lisäksi muutoksissa on keskitytty muuttamaan reaktion etenemistä joko tuottamalla pentadienyylikationi epäsovinnaisella tavalla tai ”sieppaamalla” oksallyylikationi eri tavoin. Lisäksi on kehitetty erilaisia enantioselektiivisiä muunnoksia. Aihetta käsittelevän kirjallisuuden suuri määrä estää tämän alan kattavan tarkastelun; keskeisiä esimerkkejä annetaan jäljempänä.
Piillä ohjattu syklisaatio Muokkaa
Varhaisimmat pyrkimykset parantaa Nazarovin syklisaation selektiivisyyttä hyödynsivät β-pii-ilmiötä eliminointivaiheen regioselektiivisyyden ohjaamiseksi. Tämän kemian kehitti laajimmin Illinoisin yliopiston Urbana-Champaignin professori Scott Denmark 1980-luvun puolivälissä, ja siinä käytetään stoikiometrisiä määriä rautatrikloridia edistämään reaktiota. Bikyylisillä tuotteilla cis-isomeeri valikoitui vaihtelevasti.
Piillä ohjattua Nazarov-syklisaatioreaktiota käytettiin sittemmin alla esitetyn luontaistuotteen silfinenin synteesissä. Syklisaatio tapahtuu ennen bentsyylialkoholiosuuden eliminointia, joten syntyvän uuden muodostuneen renkaan stereokemia syntyy silyylialkeenin anti lähestyy eetteriä.
PolarizationEdit
Piirros substituenttien vaikutuksista, jotka on koottu reaktion eri kokeilujen aikana, Rochesterin yliopiston professori Alison Frontier kehitti paradigman ”polarisoiduille” Nazarov-syklisaatioille, joissa elektronia luovuttavia ja elektronia vetäviä ryhmiä käytetään parantamaan reaktion yleistä selektiivisyyttä. Tehokkaan vinyyli-nukleofiilin ja vinyylielektrofiilin luominen substraattiin mahdollistaa katalyyttisen aktivoinnin kuparitriflaatilla ja regioselektiivisen eliminoinnin. Lisäksi elektronia vetävä ryhmä lisää α-protonin happamuutta, mikä mahdollistaa trans-α-epimeerin selektiivisen muodostumisen tasapainon kautta.
Katalyyttinen aktivaatio saadaan usein aikaan pelkällä luovuttavalla tai vetävällä ryhmällä, joskin reaktion hyötysuhde (saanto, reaktioaika jne.) on tyypillisesti alhaisempi.
Vaihtoehtoinen kationinmuodostusMuutos
Jatkossa mikä tahansa pentadienyylikationi sen alkuperästä riippumatta kykenee käymään läpi Nazarov-syklisaation. On julkaistu suuri määrä esimerkkejä, joissa tarvittava kationi on saatu aikaan erilaisilla uudelleenjärjestelyillä. Yksi tällainen esimerkki on hopeakatalysoitu kationinen rengasavaus allylisille dikloorisyylipropaaneille. Hopeasuola helpottaa kloridin häviämistä liukenemattoman hopeakloridin saostumisen kautta.
Rokaglamidin täydellisessä synteesissä vinyylialkoksyyliallenyylistaanin epoksidaatiossa syntyy niin ikään pentadienyylikationi tuloksena syntyvän epoksidin rengasavauksen kautta.
Keskeytynyt syklisaatioMuutos
Kun syklisaatio on tapahtunut, muodostuu oksyallyylikationi. Kuten edellä on laajasti käsitelty, tämän välituotteen tyypillinen kulku on eliminaatio, jota seuraa enolaatin tautomerisaatio. Nämä kaksi vaihetta voidaan kuitenkin keskeyttää erilaisilla nukleofiileillä ja elektrofiileillä. Fredrick G. West Albertan yliopistosta on kehittänyt laajasti oksallyylikationin loukuttamista, ja hänen katsauksensa kattaa alan. Oksiallyylikationi voidaan vangita heteroatomi- ja hiilen nukleofiileillä, ja se voi myös käydä läpi kationisia sykloadditioita erilaisten sidottujen kumppaneiden kanssa. Alla on esitetty kaskadireaktio, jossa peräkkäiset kationin loukutukset tuottavat pentasyklisen ytimen yhdessä vaiheessa täydellisellä diastereoselektiivisyydellä.
>
Enolaattien loukuttaminen erilaisilla elektrofiileillä on selvästi harvinaisempaa. Eräässä tutkimuksessa Nazarov-syklisaatio on yhdistetty Michael-reaktioon, jossa käytetään iridiumkatalyyttiä enolaatin nukleofiilisen konjugaattiliitoksen käynnistämiseksi β-nitrostyreeniin. Tässä tandemreaktiossa iridiumkatalyyttiä tarvitaan molempiin muunnoksiin: se toimii Lewis-happona Nazarovin syklisoinnissa, ja seuraavassa vaiheessa nitrostyreenin nitro-ryhmä koordinoi ensin iridiumia ligandinvaihdossa karbonyyliesterin happiatomin kanssa, ennen kuin varsinainen Mikael-additio tapahtuu R-ryhmän vastakkaiselle puolelle.
Enantioselektiiviset muunnokset Muokkaa
Enantioselektiivisen Nazarov-syklisaation kehittäminen on toivottava lisä Nazarov-syklisaatioreaktioiden repertuaariin. Tätä varten on kehitetty useita muunnelmia, joissa on käytetty kiraalisia apuaineita ja kiraalisia katalyyttejä. Tunnetaan myös diastereoselektiivisiä syklisaatioita, joissa olemassa olevat stereokeskukset ohjaavat syklisaatiota. Lähes kaikki yritykset perustuvat torquoselektiivisyyden ideaan; valitsemalla vinyyliryhmille yksi suunta, johon ne vuorostaan ”pyörivät”, asetetaan stereokemia alla esitetyllä tavalla.
Piillä ohjatuissa Nazarovin syklisoinneissa voi esiintyä indusoitunutta diastereoselektiivisyyttä tällä tavoin. Alla olevassa esimerkissä silyyliryhmä toimii syklisoinnin ohjaajana estämällä epäedullisen steerisen vuorovaikutuksen avulla kaukana olevan alkeenin pyörimisen ”kohti” sitä. Näin pii toimii jäljettömänä apuaineena. (Lähtöaine ei ole enantiopuhdas, mutta enantiomeerisen ylijäämän säilyminen viittaa siihen, että apuaine ohjaa syklisoitumista.)
Tiuksen alleenisubstraateissa voi esiintyä aksiaalista kiraliteetin siirtymistä tetraedriseen, jos käytetään enantiopuhtaita alleeneja. Alla olevassa esimerkissä tuotetaan kiraalista diosfenpolia 64 %:n saannolla ja 95 %:n enantiomeeriylijäämällä.
Tius on lisäksi kehittänyt kamferiin pohjautuvan apuainekemikaalin akiraalisia alleeneja varten, jota käytettiin ensimmäiseen epäsymmetriseen ruusufiiliinisynteesiin. Avainvaiheessa käytetään liuottimena epätavallista heksafluoro-2-propanolin ja trifluoroetanolin seosta.
Ensimmäisen kiraalisen Lewisin hapon edistämän epäsymmetrisen Nazarov-syklisaation raportoi Varinder Aggarwal, ja siinä hyödynnettiin kupari(II)-bisoksatsoliiniligandikomplekseja, joiden ee-arvo oli jopa 98 %. Enantiomeerien ylijäämään ei vaikuttanut 50 mol-% kuparikompleksin käyttö, mutta saanto laski merkittävästi.
