OMIM Entry – # 150800 – HEREDITARY LEIOMYOMATOSIS AND RENAL CELL CANCER; HLRCC

TEKSTI

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska multippeli ihon ja kohdun leiomyomatoosi, johon liittyy tai johon ei liity munuaissolusyöpää ja josta käytetään myös nimitystä perinnöllinen leiomyomatoosi ja munuaissolusyöpä (HLRCC), johtuu heterotsygoottisesta mutaatiosta geenissä, joka koodaa kromosomissa 1q43 sijaitsevaa fumaraattihydraattien hydrotaasigeeniä (FH; 136850).

Homotsygoottinen mutaatio FH-geenissä aiheuttaa fumaraasin puutoksen (FMRD; 606812).

Hereditäärinen leiomyomatoosi ja munuaissolusyöpä on autosomaalinen dominantti kasvainalttiusoireyhtymä, jolle on ominaista kolmen kasvaimen vaihteleva kehittyminen: Kohdun leiomyomiat (fibroidit) ja harvoin leiomyosarkoomat keskimäärin 30 vuoden iässä (vaihteluväli 18-52 vuotta) ja tyypin 2 papillaarinen munuaissolusyöpä keskimäärin 46 vuoden iässä (vaihteluväli 17-75 vuotta), jota esiintyy noin 20 prosentilla potilaista. Tyypin 2 papillaarinen munuaissolusyöpä on patologinen alatyyppi, jolle on ominaista suuret kasvainsolut, joissa on eosinofiilinen sytoplasma ja pseudostratifioituneet tumat; sen kliininen kulku on aggressiivinen. Joillekin potilaille, joilla on FH-mutaatioita, voi kehittyä keräyskanavan munuaissolusyöpä. HLRCC:n hoidon pääpaino on munuaissyövän aiheuttaman sairauden ja kuoleman ehkäisyssä (yhteenveto Gardie ym., 2011; Smit ym., 2011; ja Lehtonen, 2011).

Papillaarisen munuaissolusyövän yleiskeskustelusta ks. kohta RCCP1 (605074).

Kloepfer ym. (1958) kuvasivat 3 italialaista puoliserkkua, joilla oli moninkertainen ihon leiomyoma. Vanhempien ja yhteisen isovanhemman ei tiedetty sairastuneen, mutta kaikkia kriittisiä yksilöitä ei tutkittu. Ihokasvaimet koostuivat sileistä lihassyistä, ja niiden arveltiin olevan peräisin erector pilorum -lihaksista.

Rudner ym. (1964) kuvasivat identtiset kaksoset, joilla oli useita ihon leiomyoomia ja joilla oli aiemmin tehty kohdun leiomyoomien vuoksi hysterektomia. Mezzadra (1965) kuvasi italialaisen perheen kolme sukupolvea, joilla oli ihon leiomyomata, johon liittyi kohdun myomata. Reed ym. (1973) korostivat myös kohdun myomata -yhdistelmää. Engelke ja Christophers (1979) kommentoivat kohdun myofibroomien epätavallisen varhaista alkamisikää. Guillet ym. (1987) kuvasivat ei-perheellisen tapauksen, jossa oli assosioituneita multippeleitä ihon leiomyoomia ja kohdun fibroomia.

Launonen ym. (2001) raportoivat kliiniset, histopatologiset ja molekulaariset piirteet syöpäoireyhtymästä, johon liittyy alttius kohdun leiomyoomille ja papillaariselle munuaissolusyövälle. Heidän tutkimassaan suomalaisessa perheessä 11 jäsenellä oli kohdun leiomyoomia ja kahdella kohdun leiomyosarkoomaa. Seitsemällä henkilöllä oli aiemmin todettu ihokyhmyjä, joista kahdella varmistui olevan ihon leiomyomatoosi. Neljä munuaissyöpätapausta esiintyi nuorilla (33-48-vuotiailla) naisilla, ja niiden luonnollinen taudinkuva oli ainutlaatuinen. Kaikilla näillä munuaissyövillä oli selvä papillaarinen histologia, ja ne esiintyivät yksipuolisina yksinäisinä leesioina, jotka olivat saaneet etäpesäkkeitä diagnoosihetkellä. Myös toinen, pienempi perhe tutkittiin.

Carvajal-Carmona ym. (2006) tunnistivat 55-vuotiaalla miehellä, jolla oli HLRCC ja FH-geenin N64T-mutaatio (136850.0004), kivesten Leydigin solukasvaimen. He ehdottivat, että tämä oli osa HLRCC:n fenotyyppistä kirjoa.

Gardie ym. (2011) tunnistivat osana Ranskan kansallisen syöpäinstituutin tutkimusta 44 perhettä, joissa oli geneettisesti vahvistettu HLRCC. Ihonalaisia leiomyoomia esiintyi 37:ssä (84,1 %) 44 perheestä ja 102:lla (67,5 %) 151 sairastuneesta jäsenestä. Kohdun leiomyoomia esiintyi 32 perheessä ja 76:lla (81,7 %) 93 naispuolisesta sairastuneesta jäsenestä; munuaiskasvaimia esiintyi 15 (34 %) perheessä ja 27:llä (17,9 %) 151 sairastuneesta jäsenestä. Keski-ikä munuaissolusyövän toteamishetkellä oli 43 vuotta (vaihteluväli 28-70 vuotta). Kaksikymmentä (74,1 %) 27 potilaasta kuoli metastaattiseen munuaissolusyöpään. Neljällä potilaalla oli eristetty tyypin 2 papillaarinen munuaissolusyöpä, mikä osoittaa, että tämä voi olla sairauden ainoa ilmenemismuoto. Perheen sisäinen vaihtelu oli merkittävää.

Retrospektiivisessä tutkimuksessa Smit ym. (2011) analysoivat 14 hollantilaista perhettä, joissa oli geneettisesti varmistettu HLRCC. Perheen sisäistä vaihtelua oli, mutta kaikissa perheissä oli vähintään yhdellä perheenjäsenellä useita ihonalaisia piloleiomyoomia, jotka ilmenivät toisen ja neljännen elinvuosikymmenen välillä. Näillä ihomuutoksilla oli taipumus kasvaa kooltaan ja lukumäärältään ajan myötä, ja noin 75 prosentilla potilaista oli kipua tai kutinaa. Kohdun leiomyoomia esiintyi 17:llä 21:stä mutaation kantajasta, ja suurin osa (86 %) esiintyi ennen 40 vuoden ikää. Munuaissolusyöpää esiintyi yhdellä jäsenellä kahdessa toisistaan riippumattomassa perheessä: Yhdellä potilaalla oli tyypin 2 papillaarinen munuaissolusyöpä 30 vuoden iässä, ja toisella potilaalla oli Wilmsin kasvain 2-vuotiaana, vaikkakin oli epäselvää, liittyivätkö ne toisiinsa. Kolmannen perheen potilaan kerrottiin kuolleen metastaattiseen munuaissyöpään 21-vuotiaana. Kolmella mutaation kantajalla oli muita pahanlaatuisia sairauksia: kahdella oli tyvisolusyöpä ja yhdellä leukemia. Yhdellä potilaalla oli satunnaisesti todettu lisämunuaisen adenooma.

Kloepfer ym. (1958) ehdottivat italialaisen perheen, jolla oli useita ihon leiomyoomia, perusteella autosomaalista dominoivaa periytymistä, jolla on alentunut penetranssi. Dominoivaa periytymistä epätäydellisellä penetraatiolla tuki Mezzadran (1965) sukutaulu, jossa kuvattiin ihon leiomyomata, johon liittyi kohdun myomata, italialaisen perheen kolmessa sukupolvessa.

Weilbaecher (1967) havaitsi ruotsalaisen suvun, jossa oli 5 sairastunutta jäsentä kolmessa sukupolvessa ja jossa periytyminen tapahtui mieheltä miehelle.

Autosomaalisesti dominoivat ihosairaudet ilmenevät toisinaan mosaiikkimaisena muotona, jolloin ne koskevat vartaloa suoraviivaisesti, laikukkaasti tai muulla tavoin rajattuna. Tällaiset tapaukset voidaan selittää varhaisella postzygoottisella mutaatiolla. Segmentaaliset vauriot ovat yleensä yhtä vaikea-asteisia kuin vastaavassa ei-mosaiikkimaisessa piirteessä, jota Happle (1997) kutsuu tyypin 1 segmentaaliseksi osallisuudeksi. Toisinaan ympäröidyllä alueella havaittu vaurio on kuitenkin paljon voimakkaampi. Happle (1997) ehdotti, että tämä ilmiö voidaan selittää heterotsygotian häviämisellä (LOH) samalla lokuksella, joka aiheutti lievemmän, diffuusin osallistumisen. Happle (1997) viittasi ihon leiomyomatoosiin autosomaalisesti dominoivana sairautena, jossa monet kirjoittajat olivat raportoineet segmentaalisen leiomyomatoosin sporadisia tapauksia. Hän kutsui tätä osallisuutta tyypiksi 1. Hän viittasi useisiin perheisiin, joissa oli sairastettu ihon leiomyomatoosia ja joissa esiintyi lisäksi vakavaa segmentaalista leiomyomatoosia, mikä on osoitus tyypin 2 osallisuudesta. Satunnaiset tapaukset, joissa esiintyy sekä vaikeita segmentaalisia että tavanomaisia disseminoituneita leesioita, voidaan parhaiten selittää esimerkkeinä tyypin 2 osallisuudesta.

Kohdun leiomyoomien ja munuaissolusyövän periytymismalli Launosen ym. (2001) tutkimissa perheissä oli yhdenmukainen autosomaalisen dominoivan periytymisen kanssa.

Smit ym. (2011) ehdottivat HLRCC:n kliinisen diagnoosin kriteereitä. Tärkein kriteeri on moninkertaiset ihon piloleiomyoomat; pienempiä kriteerejä ovat vaikeasti oireilevat varhain alkaneet kohdun leiomyoomat, tyypin 2 papillaarinen munuaiskarsinooma ennen 40 ikävuotta ja ensimmäisen asteen sukulainen, joka täyttää yhden näistä kriteereistä.

Kiuru ym. (2001) päättelivät, että familiaalinen cutaaninen leiomyomatoosi on 2-hit-tauti, joka liittyy munuaissolusyöpään, jolla on tyypillinen histopatologia.

Pithukpakorn ym. (2006) tutkivat FH:n entsyymiaktiivisuutta koko solussa sekä sytosoli- ja mitokondriofraktioissa 50:ssä lymfoblastoidi- ja 16:ssa fibroblastisolulinjassa, mukaan luettuina solulinjat yksilöiltä, joilla on 16:aa erilaista mutaatiota sairastava HLRCC. HLRCC:tä sairastavien henkilöiden soluissa havaittiin alhaisempi FH-entsyymiaktiivisuus kuin normaalien kontrollien soluissa. Entsyymiaktiivisuus lymfoblastoidisolulinjoissa, jotka olivat peräisin kolmelta henkilöltä, joilla oli R190-mutaatioita, ei eronnut merkittävästi henkilöistä, joilla oli muita missense-mutaatioita. Muista perinnöllisistä munuaissyöpäoireyhtymistä peräisin olevien solulinjojen FH-entsyymipitoisuudet eivät eronneet merkittävästi kontrollisolulinjojen pitoisuuksista.

Alam ym. (2001) suorittivat genomewide-seulan 11:stä tätä sairautta sairastavasta suvusta ja havaitsivat linkittymisen 1q42.3-q43:een (maksimi monipisteinen lod-pistemäärä 5,40). Haplotyyppien rakentamisen ja rekombinaatioanalyysin avulla he tarkensivat lokuksen, jonka he nimesivät MCUL1:ksi (multiple cutaneous and uterine leiomyomata), sisältävän minimivälin noin 14 cM:n pituiseksi alueeksi, jota reunustavat merkit D1S517 ja D1S2842. Kasvaimissa tehdyt alleelikadon tutkimukset osoittivat, että MCUL1 saattaa toimia kasvainsuppressorina. Alam ja muut (2001) ehdottivat, että MCUL1-geenissä saattaa esiintyä matalan penetranssin variantteja, jotka altistavat kohdun myoomien yleiselle muodolle, ja/tai että somaattisia mutaatioita voi esiintyä sporadisissa leiomyoomissa.

Launonen ym. (2001) kartoittivat geneettisen markkerianalyysin avulla kohdun leiomyoomien ja munuaissolusyövän perinnöllisen alttiuden geenin, jota he kutsuivat HLRCC:ksi, 1q42-q44:ään. He ehdottivat, että HLRCC-geeni on todennäköisesti kasvainsuppressori.

Jatkona sen osoittamiselle, että sekä multippeli leiomyooma että leiomyomatoosi/munuaissolusyöpä-oireyhtymä karttuvat kromosomille 1q42.3-q43, Tomlinson ym. (2002) havaitsivat 15 erilaista heterotsygoottista sukusolumutaatiota FH-geenissä (ks. esim, 136850.0003-136850.0006) 25:ssä häiriötä sairastavassa perheessä. Kuudella Yhdistyneestä kuningaskunnasta peräisin olevalla perheellä oli sama mutaatio (N64T; 136850.0004). Tämän trikarboksyylihappokierron entsyymin aktiivisuus oli vähentynyt leiomyomatoosia sairastavien henkilöiden lymfoblastoidisoluissa. Entsyymi toimii kasvainsuppressorina familiaalisissa leiomyomatooseissa, ja sen mitattu aktiivisuus oli hyvin vähäistä tai sitä ei ollut lainkaan leiomyomatoosia sairastavien henkilöiden kasvaimissa, mikä vastaa Knudsonin 2-hit-hypoteesia. Tulokset antoivat vihjeitä fibroomien patogeneesistä ja korostivat taloudenhoito- ja mitokondrioproteiinien mutaatioiden merkitystä yleisten kasvaintyyppien patogeneesissä.

Wei ym. (2006) tunnistivat 14 heterotsygoottista mutaatiota FH-geenissä, mukaan lukien 9 uutta mutaatiota, sairastuneilla jäsenillä 13:ssa HLRCC:tä sairastavassa perheessä ja 8:ssa perheessä, joissa esiintyi useita ihon ja kohdun leiomyoomia. Neljässä sukuun kuulumattomassa perheessä oli R58X-mutaatio (136850.0003) ja viidessä sukuun kuulumattomassa perheessä R190H-mutaatio (136850.0007). Ihon leiomyoomia esiintyi 16:ssa (76 %) 21 perheestä, ja ne vaihtelivat lievistä vaikeisiin. Kaikilla 22 naispuolisella mutaatiokantajalla 16 perheestä oli kohdun myoomia. Munuaiskasvaimia esiintyi 13:ssa (62 %) 21 perheestä. Genotyypin ja fenotyypin välisiä korrelaatioita ei havaittu.

Gardie ym. (2011) tunnistivat osana Ranskan kansallisen syöpäinstituutin tutkimusta 32 erilaista heterotsygoottista sukusolumutaatiota FH-geenissä, mukaan lukien 21 uutta mutaatiota, 40:ssä (71,4 %) 56:sta perheestä, joissa oli osoitettu HLRCC. Lisäksi FH-mutaatioita löydettiin 4:ltä (17,4 %) 23:sta koehenkilöstä, joilla oli eristetty tyypin 2 papillaarinen munuaissolusyöpä, mukaan lukien 2 potilasta, joilla ei ollut sukuhistoriaa. In vitro -toiminnalliset ekspressiotutkimukset osoittivat, että kaikki mutaatiot aiheuttivat noin 50 %:n vähenemisen FH:n entsymaattisessa aktiivisuudessa. Lisäksi kolmessa perheessä oli viisi oireetonta mutaation kantajaa, mikä viittaa epätäydelliseen penetraatioon. Tulokset viittasivat siihen, että munuaiskierukan karsinooma voi olla tämän häiriön ainoa ilmenemismuoto. Genotyypin ja fenotyypin välisiä korrelaatioita ei havaittu.

Shuch ym. (2020) analysoivat saatavilla olevia sekvensointitietoaineistoja arvioidakseen FH-mutaatioiden kantajuusfrekvenssiä ja määritelläkseen HLRCC:n munuaissyöpäriskin elinikäisen penetranssin. Analysoimalla FH-sekvensointitietoja 1000 Genomes Projectin (1000GP) ja ExAC-tietokannoista Shuch ym. (2020) muodostivat kolme varianttiriskitasoa haitallisten seurausten todennäköisyyden perusteella: varianttitaso 1 (VT1), johon kuuluvat ClinVarissa raportoidut ”patogeeniset” ja ”todennäköisesti patogeeniset” mutaatiot; varianttitaso 2 (VT2), johon kuuluvat toimintakyvyn menetysmutaatiot (ennenaikaiset pysäytyskoodonit sekä pysäytysmenetys- ja käynnistysmenetysvariantit); ja varianttitaso 3 (VT3), johon kuuluvat kaikki missense- eli virheellisessä järjestyksessä tapahtuvat mutaatiot, joilla on todennäköisesti toiminnallisia seurauksia. ExAC sisälsi 11 VT1-luokkaan luokiteltua FH-muutosta, joiden kokonaiskantajuus oli 0,000744, eikä 1000GP:ssä tunnistettu yhtään. VT1+VT2 FH-muutosten frekvenssi ExAC:ssa oli 0,00111 ja 1000GP:ssä 0,0008. VT1+VT2+VT3 FH-muutosten esiintymistiheys oli 0,00254 ExAC:ssa ja 0,00120 1000GP:ssä. Shuch ym. (2020) arvioivat seuraavaksi HLRCC:n aiheuttamien munuaissolusyöpätapausten (HLRCC/RCC) vuosittaisen määrän kolmen eri kohortin perusteella, ja arviot vaihtelivat 0,4 prosentista 1,41 prosenttiin RCC-tapauksista. Näin HLRCC/RCC:n vuosittaiseksi ilmaantuvuudeksi saatiin 202-703 tapausta/vuosi Yhdysvalloissa. Näiden HLRCC/RCC-tapausten vuosittaista määrää ja VT1+VT2-varianttien esiintymistiheyttä koskevien arvioiden perusteella FH-mutaation kantajilla esiintyvän RCC:n elinikäinen läpäisevyys vaihteli ExAC:n tietojen perusteella 3,9-12,8 %:n välillä ja 1000GP:n tietojen perusteella 5,3-17,3 %:n välillä.

Fryns ym. (1985) kuvasivat vaikeasti kehitysvammaisen naisen, jolla oli 9p-trisomia/18pter-monosomia. Potilaalla arvioitiin olevan 9p-trisomialle tyypillisiä fenotyyppisiä piirteitä (Rethore ym., 1970), mutta hänellä oli myös useita ihon leiomyoomia, joista osa oli nodulaarisia, osa lineaarisia ja kaikki näyttivät pikemminkin keloidilta. Kirjoittajat herättivät kysymyksen, oliko kyseessä toinen esimerkki erityisestä kromosomideleetiosta (18pter) dominantisti periytyvässä monikasvaimessa, kuten retinoblastoomassa ja nefroblastoomassa.