TEKSTI
Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska se edustaa vierekkäistä geeniduplikaatio-oireyhtymää (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).
Recurrent microdeletions and microduplications of approximately 555 kb at chromosome 16p11.2 confertible to autism spectrum disorder (ASD) in up to 1% of ASD patients (summary by Fernandez et al., 2010).
Keskustelua vastavuoroisen 16p11.2-deleetion kliinisistä piirteistä ja sytogenetiikasta, ks. 611913.
Yleiskatsausta muista fenotyypeistä, jotka liittyvät kromosomin 16 perisentrisen alueen vaihteluun, ks. 611913.
Keskustelua autismin geneettisestä heterogeenisuudesta, ks. 209850.
Kliiniset piirteet
Shinawi ym. (2010) tunnistivat 27 yksilöä, joilla oli 16p11.2-deleetio, ja 18 yksilöä, joilla oli 16p11.2-duplikaatio, mikä vastaa 0,6 %:a 7400 näytteestä, jotka lähetettiin testattavaksi, yleisimmin kehitysviiveen ja älyllisen jälkeenjääneisyyden vuoksi. Kymmenen potilasta, joilla oli duplikaatio, tutkittiin yksityiskohtaisesti. Viidestä perheestä, joissa oli duplikaatio, kolme duplikaatiota oli de novo ja kaksi periytynyt, yksi lievästi dysmorfiselta ja mikrokefaaliselta äidiltä ja toinen kognitiivisesti heikentyneeltä ja mikrokefaaliselta äidiltä. Deletioita tai duplikaatioita tällä alueella ei havaittu 194 normaalissa vanhempien näytteessä. Vaikka kumpikaan ryhmä ei muodostanut selvästi kliinisesti tunnistettavaa oireyhtymää, oli joitakin yhteisiä fenotyyppisiä piirteitä. Kaikilla koehenkilöillä esiintyi puheen/kielen viivästymistä ja kognitiivisia häiriöitä. Tapaukset, joissa oli duplikaatioita, olivat karkeammin dysmorfisia kuin deleetio-tapaukset, mutta mitään tunnistettavaa mallia ei ollut havaittavissa mikrokefaliaa lukuun ottamatta. Vain 3 potilasta 16:sta, joilla oli 16p11.2-deleetio, täytti autismin kriteerit, ja vain kahdella, joilla oli duplikaatio, oli autistisia piirteitä. Molempien ryhmien potilailla esiintyi kuitenkin enemmän muita käyttäytymisongelmia, yleisimmin tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriöitä. Kaikki deleetiot ja duplikaatiot näyttivät olevan toistuvia ja vastavuoroisia, ja niiden vähimmäiskoko oli 579 kb. Katkaisupisteanalyysissä tunnistettiin kaksi suurta LCR-alueiden (low copy repeat) perhettä, 147 kb:n ja 72 kb:n toistoja, jotka vaikuttivat osaltaan tämän alueen genomiseen monimutkaisuuteen. Shinawi et al. (2010) korostivat kliinisten löydösten epätäydellistä läpäisevyyttä ja vaihtelevaa ekspressiivisyyttä potilailla, joilla on näitä genomipoikkeavuuksia.
Fernandez ym. (2010) raportoivat viidestä autistisesta koehenkilöstä, joilla oli kopiolukuvariaatio (CNV) kohdassa 16p11.2, joista kolmella oli deleetioita ja kahdella duplikaatioita, sekä yhdestä koehenkilöstä, jolla oli duplikaatio ja kehitysviive ja autismin kaltaisia piirteitä. Raportissa mainitulla koehenkilöllä 4, jolla oli de novo -duplikaatio, oli autismi, epilepsia, synnynnäinen palleatyrä, hypertelorismi, sileä suulakihalkio, pienet korvat, pitkät hoikat sormet ja varpaat sekä pienentynyt pituus ja paino. Proband 5 oli 13-vuotias tyttö, jolla oli perinnöllinen duplikaatio, jota esiintyi myös sairastamattomilla äidillä ja siskolla. Viimeinen koehenkilö oli 26 kuukauden ikäinen tyttö, jolla oli autismin kaltaisia piirteitä ja kehitysviivästymiä ja joka oli perinyt duplikaation isältään, jolla oli kaksisuuntainen mielialahäiriö. Lapsella oli otsapoimu, hiusraja oli taantunut, supraorbitaaliharjanteet olivat hypoplastiset, kulmakarvat ja ripset olivat harvalukuiset, silmät olivat syvällä, philtrum oli sileä, ylähuuli oli ohut ja kasvojen profiili oli litteä. Fernandez ja muut (2010) totesivat, että näiden potilaiden fenotyyppinen vaihtelu on suurta, sillä joillakin deletio-positiivisilla ASD-koehenkilöillä oli vähemmän vakavia fenotyyppejä kuin deletio-negatiivisilla ASD-sisaruksilla. Verrattuna mikrodeleetioihin mikrodeleetiot olivat todennäköisemmin penetroivia ja liittyivät epäspesifiseen suureen tai pieneen dysmorfismiin. Tulokset viittasivat myös epätäydelliseen läpäisevyyteen ja tukivat käsitystä, jonka mukaan sukupuoliero antaa suhteellisen edun suojata naisia ASD:n kehittymiseltä silloinkin, kun harvinaista CNV:tä esiintyy.
Schaaf ym. (2011) raportoivat kahdesta sukuun liittymättömästä pojasta, joilla oli heterotsygoottinen deleetio 16p11.2:ssa, ja kolmannesta pojasta, jolla oli duplikaatio tällä alueella. Duplikaatiopotilaalla oli autismia, akateemisia puutteita, lievää henkistä jälkeenjääneisyyttä, tarkkaavaisuus- ja hyperaktiivisuushäiriötä, ahdistuneisuutta ja käyttäytymisongelmia. Potilas, jolla oli duplikaatio ja jolla oli selvä neurobiologinen fenotyyppi, peri duplikaation äidiltään, jolla oli ahdistuneisuushäiriö; äidin puolen suvussa oli runsaasti vaihtelevia psykiatrisia häiriöitä. Kaikilla kolmella potilaalla uudelleenjärjestäytymisen minimikoko oli 579 kb.
Kartoitus
Barnby ym. (2005) esittivät todisteita autismille altistavasta lokuksesta kromosomissa 16p.
Sytogenetiikka
Osana Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) -verkkopalvelun (Autism Genetic Resource Exchange) perheiden genominlaajuista assosiointitutkimusta Weiss ym. (2008) etsivät toistuvia kopiolukumäärävariaatioita 751:stä monisukupolvisesta autismia sairastavasta suvusta kerätyistä genotyyppitiedoista. Viidellä lapsella neljästä toisistaan riippumattomasta AGRE-perheestä oli de novo -deleetioita. Yhdellä sisarusparilla, jotka eivät olleet monotsygoottisia kaksosia, oli sama de novo -deleetio. Saman alueen vastavuoroista monistumista havaittiin kolmessa AGRE-perheessä; kahdessa näistä perheistä monistuminen oli periytyvää: se periytyi vanhemmalta yhden perheen molemmille sairastuneille jälkeläisille ja toiselta vanhemmalta kaikille neljälle sairastuneelle pojalle. Tiettyjä toistuvia de novo -tapahtumia arvioitiin tarkemmin Bostonin lastensairaalasta ja Islannissa tehdyssä laajassa väestötutkimuksessa. Näissä analyyseissä tunnistettiin kromosomissa 16p11.2 uusi, toistuva 593 kilotavun deleetio ja vastavuoroinen duplikaatio, joka on merkittävä alttius autismille ja joka näytti aiheuttavan noin 1 prosenttia tapauksista. Muita alueita, joilla olisi samanlaisia suurten de novo -mutaatioiden keskittymiä, ei tunnistettu.
Eichler ja Zimmerman (2008) käsittelivät edelleen autismiin liittyvää genomisen epävakauden hotspotia kromosomissa 16p11.2. Tällä alueella olevat hajanaiset duplikaatiolohkot edistävät epätasaista risteytymistä meioosin aikana. Syntyy sukusoluja, joista joko puuttuu tai joissa on kaksinkertainen annos kriittistä intervallia. Kriittisen intervallin geenien annosherkkyyserot lisäävät todennäköisesti alttiutta häiriölle. Eichler ja Zimmerman (2008) totesivat, että kriittisessä intervallissa sijaitsee yli 25 geeniä tai transkriptiä.
Korkearesoluutioisen mikrosiruanalyysin avulla Marshall ym. (2008) löysivät 277 epätasapainoista kopiolukumuutosta, mukaan lukien deleetio, duplikaatio, translokaatio ja inversio, 189:ssä (44 %) 427:stä perheestä, joissa esiintyi autismin kirjon häiriö. Näitä spesifisiä muutoksia ei esiintynyt yhteensä noin 1 600 kontrollihenkilössä, vaikka kontrollihenkilöillä oli myös monia CNV:tä. Vaikka useimmat variantit olivat potilaiden keskuudessa periytyviä, 27 tapauksessa oli de novo -muutoksia, ja kolmella (11 %) näistä henkilöistä oli kaksi tai useampia muutoksia. Marshall ym. (2008) havaitsivat 13 lokusta, joilla oli toistuvia tai päällekkäisiä CNV:tä toisiinsa liittymättömissä tapauksissa. Huomionarvoista on, että kromosomissa 16p11.2 havaittiin CNV:tä 4:ssä (1 %) 427:stä perheestä ja yhdessäkään 1652:sta kontrollista (p = 0,002). Kromosomin 16p11.2 CNV-alueella oli genomihäiriön piirteitä, mukaan lukien se, että sitä reunustaa pari segmentaalista duplikaatiota, joiden identiteetti on yli 99 % ja jotka todennäköisesti välittävät deletio/duplikaatiotapahtumia ei-alleelisen homologisen rekombinaation kautta.
Tutkittaessa suuria kopiolukumäärävariantteja, jotka segregoituvat harvinaisilla frekvensseillä (0,1-1,0 %) yleisessä väestössä neurologisten sairauksien kandidaattilokuksina, Itsara ym. (2009) vertasivat suuria CNV:itä, joita he löysivät tutkimuksessaan, johon osallistui 2500 henkilöä, julkaistuihin tietoihin, joita oli saatu sairastuneista henkilöistä yhdeksässä genomitutkimuksessa, joissa oli tutkittu skitsofreniaa, autismia ja mielenterveyspuutoksia. He löysivät näyttöä kromosomissa 16p11.2 sijaitsevien CNV:iden yhteydestä autismiin ja skitsofreniaan (CNV:n deleetio P = 0,186; CNV:n duplikaatio P = 0,100; lokus P = 0,039). He tunnistivat 18 CNV:tä, joko deletioita tai duplikaatioita, tällä alueella; näistä 14 oli tautiin yhteydessä.
Glessner ym. (2009) tekivät ehdokasgeenialueiden SNP-analyysin 859:llä eurooppalaista syntyperää olevalla potilaalla, jolla oli autismin kirjon häiriö, ja 1 409:llä kontrollilla. He havaitsivat, että 16p11.2-lokuksen deleetioiden ja duplikaatioiden esiintymistiheys oli potilailla samanlainen kuin kontrolleilla (noin 0,3 %). Lisäksi 16p11.2-lokuksen CNV:t eivät segregoituneet kaikkiin tapauksiin kolmessa sairastuneessa perheessä, ja ne periytyivät myös sairastumattomille sisaruksille, mikä viittaa siihen, että 16p11.2-lokuksen CNV:t eivät ehkä riitä olemaan kausaalisia variantteja autismin kirjon häiriössä.
Levy ym. (2011) tutkivat 887 perhettä Simons Simplex -kokoelmasta, joka koostui suhteellisen hyvin toimivista ASD-perheistä. He tunnistivat 75 de novo CNV:tä 68 koehenkilöllä (noin 8 % koehenkilöistä). Vain muutama oli toistuva. Variaatioita 16p11.2-lokuksessa havaittiin yli 1 %:lla potilaista (10 potilaalla 858:sta), ja deleetioita esiintyi 6:lla ja duplikaatioita 4:llä. Lisäksi Williamsin oireyhtymän alueen 7q11.2:n duplikaatio (609757) esiintyi myös toistuvana CNV:nä.
Sanders ym. (2011) tutkivat 1124 ASD simplex -perhettä Simons Simplex Collection -kokoelmasta. Kukin perheistä koostui yhdestä koehenkilöstä, sairastumattomista vanhemmista ja useimmissa suvuissa sairastumattomasta sisaruksesta. Sanders ja muut (2011) ehdottivat, että ihmisen genomissa on 130-234 ASD:hen liittyvää CNV-aluetta, ja esittivät kumulatiivisiin tietoihin perustuvia vakuuttavia todisteita harvinaisten de novo -tapahtumien assosioitumisesta 7q11.23:n, 15q11.2-q13.1:n (ks. 608636), 16p11.2:n ja neureksiini-1:n (600565) kohdalla. Sanders ja muut (2011) havaitsivat, että koehenkilöt, joilla oli 16p11.2 tai 7q11.23 de novo CNV, eivät eronneet suuremmasta ASD-ryhmästä älykkyysosamäärän, ASD:n vakavuuden tai kategorisen autismidiagnoosin suhteen. He havaitsivat kuitenkin yhteyden ruumiinpainon ja 16p11.2-deleetioiden ja -duplikaatioiden välillä. Kun kopiomäärää käsiteltiin ordinaalimuuttujana, painoindeksi pieneni 16p11.2-kopiomäärän kasvaessa (P = 0,02).
Sahoo ym. (2011) analysoivat 38 779 henkilöä, jotka ohjattiin diagnostiseen laboratorioon mikrosirutestausta varten, kopiolukuvarianttien esiintymisen varalta, jotka kattavat 20 oletettua skitsofrenia-alttiuspaikkaa. He analysoivat myös niiden henkilöiden tutkimusaiheita, joiden kopiomäärämuunnokset olivat päällekkäisiä niiden muunnosten kanssa, jotka löydettiin 6 skitsofrenian vuoksi lähetetyltä henkilöltä. Kun suuremmat voitot tai menetykset, jotka kattoivat muita geenejä ehdokaslokusten ulkopuolella (esim. koko käsivarren voitot/menetykset), jätettiin pois, Sahoo ja muut (2011) tunnistivat 1113 henkilöä, joilla oli skitsofrenia-alttiuslokuksia sisältäviä kopiolukuvariantteja, ja 37 henkilöä, joilla oli kopiolukuvariantteja, jotka olivat päällekkäisiä niiden kanssa, joita esiintyi skitsofrenian vuoksi lähetetyillä kuudella henkilöllä. Näistä 1035:llä oli kopiolukuvariantti yhdessä kuudesta toistuvasta lokuksesta: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458) ja 22q11.2 (192430, 608363). Näiden 1150 henkilön tutkimusaiheet olivat moninaiset, ja niihin sisältyi kehitysviivästymiä, älyllinen kehitysvammaisuus, autismin kirjo ja useita synnynnäisiä poikkeavuuksia. 16p.11.2:n mikroduplikaatio todettiin 59 henkilöllä; 6 oli de novo, 11 äidin perimää, 6 isän perimää ja 36 tuntematonta perimää; keski-ikä diagnoosin tekohetkellä oli 9,1 vuotta ja ikähaarukka 0,7-25,3 vuotta. Tätä mikroduplikaatiota havaittiin 59:ssä Sahoon ja muiden (2011) 23 250:stä tapauksesta, mikä vastaa 0,25 prosentin frekvenssiä. Sitä havaittiin Itsaran ym. (2009) raportoimista 5 674:stä kontrollista yhdessä, P = 0,0008. McCarthyn ym. (2009) raportoima frekvenssi skitsofreniapotilailla verrattuna kontrollipopulaatioon oli sama, mutta frekvenssi oli 0,46 neurologisten kehityshäiriöiden potilaiden populaatiossa, kun se oli 0,02 McCarthyn ym. raportoimassa kontrollipopulaatiossa (2009). Sahoo ym. (2011) päättelivät, että heidän tutkimuksensa, joka oli siihen mennessä laajin skitsofrenia-alttiuslokusten genotyyppi-ensimmäinen analyysi, tulokset viittasivat siihen, että skitsofreniaan liittyvien kopiolukuvarianttien fenotyyppiset vaikutukset ovat pleiotrooppisia, ja viittasivat siihen, että useiden neurologisten kehityshäiriötilojen välillä on yhteisiä biologisia reittejä.
Kaminsky ym. (2011) tekivät laajan CNV-tapaus-kontrollitutkimuksen, joka käsitti 15 749 ISCA-tapausta, joilla oli älyllinen kehitysvammaisuus ja kehitysvammaisuus, ja 10 118 julkaistua kontrollitapausta, ja keskittyivät analyysissään toistuviin deleetioihin ja duplikaatioihin, jotka koskivat 14 CNV-aluetta. ISCA-kohortissa 16p11.2-deleetio havaittiin 67 tapauksessa ja vastavuoroinen duplikaatio 39 tapauksessa, jolloin frekvenssi oli 1:235:stä ja 1:404:stä.
Girirajan ym. (2012) analysoivat 2 312 lapsen genomit, joiden tiedettiin kantavan kopiolukuvariantteja, jotka liittyvät älylliseen kehitysvammaisuuteen ja synnynnäisiin poikkeavuuksiin, käyttäen array-vertailevaa genomista hybridisaatiota. Vaurioon sairastuneista lapsista 10,1 % kantoi ensisijaisen geneettisen vaurion lisäksi toista suurta kopiolukuvarianssia. Girirajan ym. (2012) tunnistivat 7 genomihäiriötä, jotka kukin määriteltiin tietyn kopiolukuvariantin avulla ja joissa sairastuneet lapset kantoivat useampia kopiolukuvariantteja todennäköisemmin kuin kontrolliryhmät. Näitä olivat 16p12.1-deleetio (136570), 16p11.2-duplikaatio ja 15q11.2-deleetio (608636). He havaitsivat, että oireyhtymähäiriöt voitiin erottaa häiriöistä, joissa oli äärimmäistä fenotyyppistä heterogeenisuutta, kopiomäärävarianttien kokonaismäärän perusteella ja sen perusteella, olivatko variantit perittyjä vai de novo. Lapsilla, jotka kantoivat kahta suurta kopiomäärävarianttia, joiden kliininen merkitys oli tuntematon, oli kahdeksan kertaa suurempi todennäköisyys sairastua kehitysviiveeseen kuin kontrolleilla (odds ratio 8,16; 95 prosentin luottamusväli 5,33-13,07; P = 2,11 x 10(-38)). Vaurioon sairastuneilla lapsilla periytyvillä kopiolukumuunnoksilla oli taipumus esiintyä yhdessä toisen paikan suuren kopiolukumuunnoksen kanssa (Spearmanin korrelaatiokerroin, 0,66; P alle 0,001). Pojilla oli tyttöjä todennäköisemmin fenotyyppisesti heterogeenisiä häiriöitä (P alle 0,001), ja äidit periyttivät isiä todennäköisemmin toisen paikan kopiolukumuunnoksia jälkeläisilleen (P = 0,02). Girirajan ym. (2012) päättelivät, että useat, suuret kopiolukumäärävariantit, mukaan lukien sellaiset, joiden patogeeninen merkitys on tuntematon, yhdistyvät siten, että ne johtavat vakavaan kliiniseen oireiluun, ja toissijaiset kopiolukumäärävariantit periytyvät mieluiten äidin kantajilta.
16p11.2-duplikaation yhteys alipainoisuuteen
Jacquemont ym. (2011) osoittivat, että 16p11.2:n 593-kb:n duplikaatio on yhteydessä alipainoisuuteen. Kirjoittajat tunnistivat 138 duplikaation kantajaa, joista 132 oli uusia tapauksia ja 108 kantajia, jotka eivät olleet sukua toisilleen, kehitysvammaisuuden, älyllisen kehitysvammaisuuden tai psykiatristen häiriöiden vuoksi kliinisesti ohjatuista henkilöistä tai väestöpohjaisista kohorteista rekrytoiduista henkilöistä. Näiden kantajien paino ja painoindeksi olivat merkittävästi pienentyneet syntymän jälkeen. Puolet alle 5-vuotiaista pojista oli alipainoisia, ja heillä oli todennäköinen diagnoosi menestymishäiriöstä, kun taas aikuisilla duplikaation kantajilla oli 8,3-kertainen riski olla kliinisesti alipainoisia. Jacquemont ym. (2011) havaitsivat suuntauksen kohti lisääntynyttä vaikeusastetta miehillä sekä miespuolisten kantajien määrän vähenemisen muiden kuin lääketieteellisesti todettujen tapausten joukossa. Näihin piirteisiin liittyi valikoivan ja rajoittavan syömiskäyttäytymisen epätavallisen suuri esiintyvyys ja pään ympärysmitan merkittävä pieneneminen. Kukin havaituista fenotyypeistä on päinvastainen kuin ne, jotka on raportoitu tämän lokuksen deleetioiden kantajilla. Fenotyypit korreloivat niiden geenien transkriptiotasojen muutosten kanssa, jotka sijaitsevat duplikaation sisällä, mutta eivät sen vieressä olevilla alueilla. Kirjoittajat päättelivät, että näiden 16p11.2:n kopiolukumäärävarianttien vastavuoroinen vaikutus viittaa siihen, että vakavalla lihavuudella ja alipainoisuudella voi olla samankaltaiset etiologiset syyt, mahdollisesti energiatasapainoon kohdistuvien vastakkaisten vaikutusten kautta. 16p11.2:n duplikaatio tunnistettiin 0,23 prosentin (95 prosentin luottamusväli (CI), 0,18-0,29) frekvenssillä neurologisia kehityshäiriöitä sairastavien potilaiden kohortissa. Frekvenssi oli 0,37 % (95 % CI, 0,01-0,73) potilailla, joiden suvussa oli todettu aikuisiän psykiatrisia oireita. Sitä ei tunnistettu yhdessäkään lihavien potilaiden kohortissa, ja sen väestöpohjainen frekvenssi oli 0,05 % (95 % CI, 0,03-0,07) käyttäen suomalaisia, sveitsiläisiä, virolaisia, islantilaisia ja saksalaisia kohortteja sekä pediatrista perhetutkimusta.
Eläinmalli
Golzio ym. (2012) leikkasivat kromosomissa 16p11.2 alueen, joka käsittää 29 geeniä ja joka deletoituna tai duplikoituneena antaa alttiuden neurokognitiivisiin vikoihin. Kunkin ihmisen transkriptin yliekspressio seeprakalojen alkioissa tunnisti KCTD13:n (608947) ainoaksi viestiksi, joka kykenee aiheuttamaan 16p11.2:n duplikaatioon liittyvän mikrokefalia-fenotyypin, kun taas saman lokuksen suppressio tuotti deleetioon liittyvän makrokefalia-fenotyypin, joka kuvastaa ihmisen peilifenotyyppiä. Seepra- ja hiiri-alkioiden analyysit osoittivat, että mikrokefalia johtuu hermosolujen esiasteiden vähentyneestä proliferaatiosta ja samanaikaisesta apoptoosin lisääntymisestä kehittyvissä aivoissa, kun taas makrokkefalia johtuu lisääntyneestä proliferaatiosta, eikä apoptoosissa tapahdu muutoksia. KCTD13:n annosmuutosten rooli oli sopusoinnussa autismin kanssa sekä perheessä, jossa oli supistunut 16p11.2-deleetio (Crepel ym., 2011), että Golzion ym. (2012) raportoimassa kohteessa, jossa oli monimutkainen 16p11.2:n uudelleenjärjestäytyminen, johon liittyi KCTD13:n de novo -rakenteellinen muutos. Golzio ja muut (2012) päättelivät, että heidän tietonsa viittaavat siihen, että KCTD13 on merkittävä tekijä 16p11.2 CNV:hen liittyvien neurologisten fenotyyppien taustalla, vahvistivat ajatusta siitä, että yksi tai pieni määrä transkriptejä CNV:ssä voi olla kliinisten fenotyyppien taustalla, ja tarjosivat tehokkaan väylän annosherkkien lokusten tunnistamiseen.