TZD:t aiheuttavat luukatoa aktivoimalla luun resorptiota ja estämällä luun muodostumista
Synteettiset PPARγ-agonistit, tiatsolidiinidioneja (TZD:t), jotka tunnetaan myös nimellä glitatsonit, käytetään laajalti tyypin 2 diabeteksen hoitoon (taulukko 10.1). PPARγ:n aktivointi TZD:illä parantaa insuliiniherkkyyttä jyrsijöillä ja ihmisillä yhdistelmällä aineenvaihdunnallisia vaikutuksia, mukaan lukien lipidivarastojen jakautuminen ja adipokiineiksi kutsuttujen aineenvaihdunta- ja tulehdusvälittäjäaineiden säätely. TZD:t on myös yhdistetty solujen lisääntymisen, ateroskleroosin, makrofagien toiminnan ja immuniteetin hallintaan. Ensimmäinen prototyyppinen TZD-yhdiste oli siglitatsoni, jota ei koskaan käytetty lääkkeenä mutta joka herätti kiinnostuksen TZD:iden toimintaan . Diabeteksen ja tulehduksen vastaisena lääkkeenä troglitatsoni oli ensimmäinen suun kautta otettava TZD, joka hyväksyttiin käytettäväksi ei-insuliiniriippuvaisen diabetes mellituksen (NIDDM) hoidossa. Lääkkeen aiheuttaman hepatiitin mahdollisen riskin vuoksi troglitatsoni vedettiin kuitenkin pois Yhdysvaltain markkinoilta maaliskuussa 2000 . Eristettyjä rotan kardiomyosyyttejä käytettäessä todettiin, että netoglitatsonilla (MCC-555) oli PPARγ-agonistinen aktiivisuus ja että sillä oli prekliinisiä hyötyjä, minkä vuoksi se valittiin kliiniseen jatkokehitykseen diabeteksen hoidossa. Koska monet netoglitatsonilla hoidetut potilaat eivät kyenneet hallitsemaan verensokeria asianmukaisesti ja olivat alttiita vakaville komplikaatioille, kuten retinopatialle, neuropatialle ja nefropatialle, Mitsubishi Pharma keskeytti sen käytön japanilaisissa vaiheen II tutkimuksissa vuonna 2006. Tällä hetkellä markkinoilla ovat rosiglitatsoni (Avandia, Avandamet, Avandaryl) ja pioglitatsoni (Actos, Glustin), ja balaglitatsoni (DRF 2593) on vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa (taulukko 10.1).
Lääkkeisiin liittyy usein sivuvaikutuksia, eivätkä TZD-lääkkeet ole poikkeus. TZD-lääkkeiden haittavaikutuksia ovat painonnousu, nesteen kertyminen, sydämen vajaatoiminta ja luunmurtumat . Yhä useammat raportit osoittavat, että sekä rosiglitatsoniin että pioglitatsoniin liittyy suurempi murtumariski: neljän vuoden rosiglitatsonihoidoilla 4360 tyypin 2 diabeetikon ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) -tutkimukseen osallistuneella tyypin 2 diabetesta sairastavalla potilaalla todettiin lisääntynyt murtumariski naisilla ; vastaavasti myös pioglitatsonilla on raportoitu olevan samoja sivuvaikutuksia . Yhdistetty turvallisuusarviointi 19 tutkimuksesta, jotka koskivat 8100 pioglitatsonilla hoidettua potilasta ja 7400 vertailulääkkeellä hoidettua potilasta, osoittaa, että 2,6 % pioglitatsonia saaneista naisista sai murtuman verrattuna 1,7 %:iin vertailulääkettä saaneista naisista; murtumissa ei ollut eroja pioglitatsonilla hoidettujen miesten (1,3 %) ja vertailulääkkeellä hoidettujen miesten (1,5 %) välillä . Mielenkiintoista on, että eräässä toisessa kliinisessä tutkimuksessa raportoidaan, että 84 339 potilaan kohortissa (keski-ikä 59 vuotta, 43 % naisia) TZD-hoitoa saaneilla potilailla oli 28 % suurempi perifeeristen murtumien riski kuin sulfonyyliurea-hoitoa saaneilla potilailla; pioglitatsoniin liittyi enemmän murtumia sekä miehillä että naisilla, kun taas rosiglitatsoniin liittyi enemmän murtumia vain naisilla; Lisäksi pioglitatsoniin liittyi enemmän murtumia kuin rosiglitatsoniin – näin ollen pääteltiin, että sekä miehillä että naisilla, jotka käyttävät TZD-lääkkeitä, voi olla kohonnut murtumariski, ja pioglitatsoniin saattaa liittyä voimakkaammin murtumia kuin rosiglitatsoniin. Pioglitatsonia saaneilla potilailla suurin osa murtumista sijaitsi distaalisessa ylä- tai alaraajassa, ja luun mineraalitiheyden vähenemistä raportoitiin myös lannerangan ja lonkan kohdalla. Lisäksi eräässä toisessa hiljattain tehdyssä tutkimuksessa, jossa otettiin parittaiset säilytetyt lähtötilanteen ja 12 kuukauden seeruminäytteet 1605:ltä ADOPT-ohjelmaan osallistuneelta (689 naista ja 916 miestä), osoitettiin, että luun resorption merkkiaine CTX-1 (tyypin 1 kollageenin C-terminaalinen telopeptidi) lisääntyi 6,1 prosentilla rosiglitatsoniryhmässä naisilla, mutta ei miehillä, ja että luunmuodostuksen merkkiaineet P1NP (prokollageenin N-tyypin N-propeptidi) ja luun emäksinen fosfataasi vähenivät sekä naisilla että miehillä. Näin ollen pääteltiin, että liiallinen luun resorptio voi olla tärkeä mekanismi, joka heikentyneen luunmuodostuksen lisäksi vaikuttaa TZD-lääkkeitä käyttävien naisten suurempaan murtumariskiin.
Uudemmat hiirimalleilla tehdyt tutkimukset ovat antaneet mekanistista tietoa siitä, miten TZD-lääkkeet lisäävät luun resorptiota – rosiglitatsoni edistää osteoklastogeneesiä ja indusoi luun häviämistä transkriptioverkoston välityksellä, joka koostuu PPARγ:stä, c-fos:ista, PGC1β:stä ja ERRα:sta. In vitro -luuytimen osteoklastien erilaistumisen aikana rosiglitatsonihoito edistää osteoklastogeneesiä tehostamalla suoraan RANKL:n indusoiman transkriptiotekijän c-fos:n mRNA-ekspressiota, mikä johtaa osteoklastispesifisten geenien, kuten TRAP:n (tartraattiresistentti happofosfataasi tyyppi 5, Acp5), kalsitoniinireseptorin, hiilihappoanhydraasi 2:n, katepsiini K:n, matriksinmetallipeptidaasi-9:n ja NFATc:n1:n, nopeutuneeseen induktioon. Tämä rosiglitatsonin pro-osteoklastogeeninen vaikutus hävisi kokonaan PPARγ-/- luuydinsoluissa, mikä osoittaa, että ne ovat PPARγ-riippuvaisia. Lisäksi rosiglitatsoni säätelee myös PGC1β:n ja ERRα:n mRNA-ekspressiota, mikä indusoi mitokondrioiden biogeneesiin ja rasvahappojen hapettumiseen osallistuvia geenejä, mikä johtaa osteoklastien aktivoitumiseen . Pitkäaikaisen rosiglitatsonihoidon in vivo -vaikutusten arvioimiseksi hiirille annettiin päivittäin suun kautta rosiglitatsonia (10 mg/kg/vrk) tai lääkettä 6 viikon ajan. Tulokset osoittavat, että rosiglitatsoni aiheutti merkittävää kasvua sekä luun resorptiomarkkerin että osteoklastien lukumäärissä wt-hiirissä mutta ei hematopoieettisissa PPARγ knockout -hiirissä, mikä osoittaa, että rosiglitatsonin välittämä osteoklastien aktivoituminen on suurelta osin hematopoieettisten solujen autonomista .
Luuytimen osteoklastien in vitro -erilaistumisen aikana rosiglitatsonihoito voimistaa myös PGC1β:n induktiota RANKL:n vaikutuksesta, mikä viittaa PGC1β:n tärkeään rooliin rosiglitatsonin osteoklastogeneesin stimuloinnissa. Todellakin, vaikka rosiglitatsoni stimuloi voimakkaasti monitumaisen TRAP-positiivisen kypsän osteoklastin muodostumista wt-differentaatioviljelmässä, tämä vaikutus on huomattavasti heikentynyt PGC1β-/- -viljelmässä. Johdonmukaisesti PGC1β:n poisto estää rosiglitatsonia tehostamasta RANKL-indusoitujen transkriptiotekijöiden (c-fos ja NFATc1) ja osteoklastien toimintageenien (TRAP, hiilihappoanhydraasi 2 ja kalsitoniinireseptori) ilmentymistä . Lisäksi rosiglitatsoni yhdessä RANKL:n kanssa edistää ERRα:n mRNA-ekspressiota, mikä indusoi mitokondrioiden biogeneesiin ja rasvahappojen hapettumiseen osallistuvien ERRα-kohdegeenien ilmentymistä. Nämä rosiglitatsonin vaikutukset ovat PGC1β- ja ERRα-riippuvaisia, koska ne hävisivät PGC1β-/- tai ERRα-/- erilaistumisviljelmissä. Kuten PPARγ:tä, myös PGC1β:tä tarvitaan rosiglitatsonin aiheuttamaan luun resorptioon ja luukadon syntyyn hiirissä, koska nämä vaikutukset hävisivät kokonaan hematopoieettisissa PGC1β:n tyrmäyshiirissä.
Koska TZD-lääkkeiden rajoituksia aiheuttavat haittavaikutukset, joita ovat luukadon, painonnousun ja nesteen kertymisen aiheuttamat haittavaikutukset, on kehitetty erilaisia muita kuin TZD:hen kuuluvia PPARγ-agonisteja kuin PPARγ:n agonisteja (taulukko 10.1). Toisin kuin täysin PPARγ-agonistiset TZD-lääkkeet, INT131 on erittäin voimakas, ei-TZD-valmisteinen, selektiivinen PPARγ-modulaattori, jota parhaillaan tutkitaan vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa tyypin 2 diabetes mellituksen hoidossa. Selektiivisenä PPARγ-modulaattorina INT131 aktivoi PPARγ:n, jonka maksimaalinen aktiivisuus on noin 10 % rosiglitatsonin aktiivisuudesta, ja rekrytoi valikoituja koaktivaattoreita, joiden maksimaalinen aktiivisuus on noin 20-25 % rosiglitatsonin, pioglitatsonin ja troglitatsonin aktiivisuudesta; INT131 ei indusoi adiposyyttien erilaistumista tai triglyseridien kertymistä ihmisen ja hiiren esiadiposyyteissä in vitro, mikä viittaa siihen, että INT131:llä on toivottu, ei-adipogeeninen vaikutus . Kuten INT131, myös MBX-102 on uusi selektiivinen osittainen PPARγ-agonisti, joka eroaa rosiglitatsonista ja jolla on diabeteksen vastaisia ja insuliinille herkistäviä ominaisuuksia jyrsijöiden diabeettisissa malleissa; mikä tärkeämpää, MBX-102:n pitkäaikaishoito johti vastaavaan tehoon verrattuna rosiglitatsoniin, mutta sillä ei ollut tyypillisiä PPARγ-sivuvaikutuksia; MBX-102 indusoi vähemmän ihmisen adiposyyttien erilaistumista verrattuna rosiglitatsoniin; mesenkyymisoluissa MBX-102 ei estä osteoblastogeneesin merkkiaineen ilmentymistä, ja suuri annos MBX-102:ta voi osittain kumota rosiglitatsonin vaikutuksen osteoblastien erilaistumiseen. Mielenkiintoista on, että perinteisestä PPARγ-agonistista poiketen SR1664, ei-agonistinen PPARγ-ligandi, jolla ei ole klassista PPARγ-transkriptionaalista agonismia, mutta joka kuitenkin estää PPARγ:n fosforylaation seriini 273:ssa Cdk5:n (sykliini-riippuvainen kinaasi 5) toimesta, osoittaa voimakasta antidiabeettista aktiivisuutta ilman, että se aiheuttaa nesteen kertymistä ja painonnousua; toisin kuin rosiglitatsoni, SR1664 ei stimuloi adiposyyttien erilaistumista tai lipidien kertymistä eikä vaikuta kalkkeutumisen laajuuteen tai osteoblastimerkkiaineiden ilmentymiseen MC3T3-E1-soluissa, mikä viittaa siihen, että se voi myös poistaa rosiglitatsonilla havaitun luunmuodostuksen eston. On kuitenkin epäselvää, aiheuttaako INT131-, MBX-102- tai SR1664-hoito luukatoa ja lisääkö se luun resorptiota in vivo ihmis- tai eläinmalleissa. Siksi nämä muut kuin TZD:n PPARγ-agonistit ovat lupaavia uusia diabeteksen lääkkeitä, joilla on vähemmän haittavaikutuksia, mutta tarvitaan kattavia prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia, jotta voidaan täysin selvittää niiden vaikutukset luuston homeostaasiin.
Lisäksi toisin kuin PPARγ-agonistit, jotka aiheuttavat luukatoa lisäämällä luun resorptiota, PPARα-agonistit, kuten fenofibraatti ja wyeth 14643, estävät suoraan osteoklastien erilaistumisen NFκB-reitin salpaamisen kautta . Fenofibraattia käytetään nykyisin hyperkolesterolemian ja hypertriglyseridemian hoitoon. Tuore tutkimus ovariektomioiduilla rotilla osoittaa, että fenofibraatti voisi olla hyödyksi luustolle . Näiden havaintojen valossa PPARα/γ-kaksoisagonisteista tulee lupaava yhdistelmästrategia tyypin 2 diabetes mellituksen hoidossa monien haittavaikutusten välttämiseksi. Erilaisista PPARα/γ-kaksoisagonisteista muraglitatsari ja tesaglitatsari olivat saaneet päätökseen vaiheen III kliiniset tutkimukset, mutta molemmat keskeytettiin vuonna 2006 turvallisuusongelmien vuoksi. On raportoitu, että aleglitatsari on uusi, tasapainoinen, kaksiosainen PPARα/γ-agonisti, jonka tarkoituksena on minimoida PPARγ:hen liittyvät haittavaikutukset tyypin 2 diabetes mellituksen hoidossa . Vastaavasti indeglitatsari on toinen koekäytössä oleva lääke, jolla on rakenteellinen perusta PPAR-pan-aktiivisuudelle ja osittaiselle agonistiselle vasteelle PPARγ:n suhteen; indeglitatsari on tehottomampi edistämään adiposyyttien erilaistumista ja vain osittain tehokas stimuloimaan adiponektiinin geeniekspressiota verrattuna täyteen PPARγ-agonistiin rosiglitatsoniin; in vivo -arviointi vahvisti vähentyneen adiponektiinivasteen liikalihavuuden ja diabeteksen eläinmalleissa, mutta osoitti voimakkaita suotuisia vaikutuksia glukoosiin, triglyserideihin, kolesteroliin, ruumiinpainoon ja muihin metabolisiin parametreihin . Tästä huolimatta tarvitaan vielä prekliinisiä arvioita näiden uusien yhdisteiden farmakologisista vaikutuksista luumassaan, luun resorptioon ja luunmuodostukseen, jotta voidaan paremmin ennustaa, miten ne vaikuttavat luun turvallisuuteen kliinisessä ympäristössä.