Kautta ihmiskunnan historian on ollut ilmeistä, että harvat lääketieteelliset sairaudet ovat vaikutuksiltaan yhtä tuhoisia kuin masennus. Ja 1950-luvulta lähtien, kun ensimmäisen sukupolven masennuslääkkeet tulivat markkinoille, on ollut ilmeistä, että masennus on biologinen häiriö. Tämä on synnyttänyt valtavan älyllisen haasteen siitä, miten ymmärtää pahanlaatuista surua aiheuttavan sairauden aineellisia, pelkistäviä perusteita.
Sekä masennuksen traagiset osatekijät että älyllinen haaste ovat syventyneet viime vuosikymmenen aikana, kun useat julkisuuteen tulleet raportit ovat osoittaneet, että pitkittyneeseen, vakavaan masennukseen liittyy keskushermoston surkastumista. Czéh ym. tässä PNAS-lehden numerossa julkaistu raportti (1) antaa lisätukea mahdolliselle reitille näiden morfologisten muutosten kääntämiseksi.
Tällainen surkastuminen keskittyy aivojen alueelle, jota kutsutaan hippokampukseksi. Tällä rakenteella on kriittinen rooli oppimisessa ja muistissa, ja hippokampuksen tilavuushäviön suuruusluokka (joissakin raporteissa lähes 20 %; viitteet 2-4) auttaa selittämään joitakin hyvin dokumentoituja kognitiivisia puutteita, jotka liittyvät vakavaan masennukseen. Nämä olivat huolellisia ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia, joissa atrofia oli osoitettavissa sen jälkeen, kun aivojen kokonaistilavuus oli kontrolloitu, ja se voitiin erottaa muuttujista, kuten masennuslääkehoidosta, sähkökouristushoidosta tai alkoholin käytöstä. Lisäksi pitkäkestoisemmat masennukset liittyivät vakavampaan atrofiaan.
Nämä havainnot hippokampuksen atrofiasta herättävät välittömiä kysymyksiä. Ensinnäkin, onko se pysyvää? Alustavasti näyttää siltä, että näin on, sillä atrofia säilyi jopa vuosikymmeniä sen jälkeen, kun masennukset olivat remissiossa. Lisäksi atrofian laajuus ei vähentynyt remission keston kasvaessa (2-4).
Seuraavaksi, syntyykö hippokampuksen atrofia masennuksen seurauksena vai edeltääkö se masennusta ja jopa altistaako se sille? Jälkimmäisestä on vain vähän todisteita (ks. viite 5), ja useimmat alan toimijat olettavat hiljaisesti, että tämä morfologinen muutos on seurausta sairauden affektiivisten (mielialan) näkökohtien taustalla olevasta biologiasta.
Haasteellisempaa on se, mitkä ovat pysyvän atrofian soluperustat? On olemassa joitakin uskottavia mekanismiehdokkaita, jotka kaikki rakentuvat niiden lukuisten tapojen ympärille, joilla vakava masennus on viime kädessä stressiin liittyvä häiriö. Jatkuvalla stressillä on kolme merkittävää haittavaikutusta hippokampuksen morfologiaan. Ensinnäkin se voi aiheuttaa dendriittisten prosessien vetäytymistä hippokampuksen neuroneissa (ks. viite 6). Vaikka tämä voi aiheuttaa hippokampuksen kokonaistilavuuden surkastumista neuropilin tilavuuden vähenemisen seurauksena, sillä ei todennäköisesti ole merkitystä tässä tapauksessa, koska vetäytyminen palautuu helposti stressin vähentyessä. Toinen stressin haitallinen vaikutus on neurogeneesin estyminen aikuisen hippokampuksessa (ks. viite 7). Lopuksi joissakin mutta ei kaikissa tutkimuksissa jatkuva stressi voi aiheuttaa jo olemassa olevien hippokampuksen hermosolujen häviämistä (eli neurotoksisuutta) (ks. viite 8). Sekä stressin aiheuttama neurogeneesin estyminen että neurotoksisuus voivat olla yhteydessä hippokampuksen surkastumiseen. Useissa sankarillisesti pakkomielteisissä tutkimuksissa on raportoitu postmortem-solulaskennan tuloksia masentuneiden aivojen otsalohkon aivojen alueilta, mikä viittaa solukatoon (9, 10); samanlaisia tutkimuksia on tehtävä hippokampuksessa, jotta voidaan määrittää, mikä solumekanismi (tai mitkä solumekanismit) on tilavuuskadon taustalla.
Jopa haastavampi kysymys on se, mikä on tilavuuskadon proksimaalinen syy. Tavallinen epäilty on glukokortikoideiksi kutsuttujen hormonien luokka (ihmisen versio on kortisoli). Näitä steroideja erittyy lisämunuaisesta vastauksena stressiin, ja vuosikymmenien työ on osoittanut, että niillä on monenlaisia haittavaikutuksia aivoissa, pääasiassa hippokampuksessa (jossa on huomattavia määriä glukokortikoidireseptoreita). Vaikutuksiin kuuluvat dendriittisten prosessien vetäytyminen, neurogeneesin estyminen ja neurotoksisuus (ks. viite 8). Lisäksi hippokampuksen tilavuus vähenee Cushingin oireyhtymässä (jossa kortisoli erittyy liikaa kasvaimen seurauksena) (11). Lisäksi noin puolet henkilöistä, joilla on vaikea masennus, erittää liikaa kortisolia. Lopuksi, näissä tutkimuksissa hippokampuksen atrofiaa osoittaneet henkilöt kärsivät todennäköisimmin masennuksen alatyypistä, jossa hyperkortisolismia esiintyy eniten (2, 3). Näin ollen huomattava korrelatiivinen näyttö viittaa glukokortikoidien käyttöön. Mikään tutkimus ei kuitenkaan ole vielä osoittanut, että tällaista atrofiaa esiintyisi tai että se olisi jopa todennäköisempää vain niillä masentuneilla, jotka ovat hyperkortisolemisia.
Näiden viime vuosina esiin tulleiden erilaisten kappaleiden perusteella toinen perusteltu kysymys on, voidaanko atrofialle tehdä mitään, ja tässä kohtaa Czéh ym. jännittävät löydökset (1) tulevat kuvaan. Useat jyrsijöillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että joillakin masennuksen vakiohoidoilla, nimittäin masennuslääkkeiden antamisella tai sähkökouristushoidon käytöllä, on sellaisia vaikutuksia hippokampukseen, joiden pitäisi olla vastakkaisia suuressa masennuksessa raportoitujen vaikutusten kanssa. Esimerkiksi yksi masennuslääkkeiden luokka estää stressin aiheuttaman dendriittisten prosessien vetäytymisen (12, 13). Lisäksi sekä masennuslääkkeet että sähköhoito lisäävät aikuisten neurogeneesiä hippokampuksessa (14, 15). Czéh ym. työ edustaa näiden havaintojen tärkeää laajennusta kahdella tavalla. Ensinnäkin he raportoivat nyt masennuslääkkeen samanlaisista vaikutuksista kädellisten hippokampuksessa. Ja mikä kriittisintä, tämä on ensimmäinen tällainen osoitus masennuksen eläinmallilla eikä ”masentumattomilla” koehenkilöillä.
Tutkimuksessa käytettiin puusirriäisiä (tree shrews), kädellisiä (prosimian primate), joita kirjoittajat ovat jo pitkään käyttäneet psykososiaalisen konfliktin ja sosiaalisen alistamisen aiheuttaman masennuksen mallissa (16). Koehenkilöt kokivat viiden viikon ajan tällaista stressiä, ja neljän viimeisen viikon aikana heitä hoidettiin joko ajoneuvolla tai masennuslääkkeellä tianeptinilla. Siten stressin ja masennuslääkehoidon ajallinen kulku mallintaa ilmeisen keinotekoisella tavalla suunnilleen sitä, mitä masentunut ja lääkitty ihminen voisi kokea.
Tekijät osoittivat ensin, että eläimissä, joita ei hoidettu tianeptiinillä, psykososiaalinen stressi aiheutti joitakin neurobiologisia ja fysiologisia muutoksia, jotka muistuttavat niitä, joita on havaittu ihmisillä esiintyvillä masentuneilla. Peruskortisolitasot nousivat ≈50 %. Aivojen protonimagneettiresonanssispektroskopia osoitti 13-15 %:n vähennyksiä hermosolujen elinkelpoisuuden ja toiminnan mittauksissa (neuroaksonaalinen merkkiaine N-asetyyliaspartaatti), aivojen aineenvaihdunnassa (kreatiini ja fosfokreatiini) ja kalvojen liikevaihdossa (koliinia sisältävät yhdisteet). Sitä vastoin elinkelpoisuuden gliamerkkiaineessa (myo-inositoli) ei tapahtunut muutoksia. Lisäksi psykososiaalinen stressi aiheutti noin 30 prosentin vähenemisen uusien solujen lisääntymisessä hippokampuksessa. Lopuksi tällaiseen stressiin liittyi merkityksetön suuntaus hippokampuksen kokonaistilavuuden pienenemiseen.
Tekijät osoittivat lopuksi, että tianeptiini esti monet näistä stressin aiheuttamista muutoksista. Näihin kuuluivat spektroskooppiset muutokset, solujen lisääntymisen estäminen ja hippokampuksen tilavuuden merkittävä kasvu (verrattuna stressi + ajoneuvoeläimiin). Merkittävää (ks. jäljempänä) on, että tianeptiini ei estänyt stressin aiheuttamaa kortisolitasojen nousua.
Kaiken kaikkiaan nämä ovat vaikuttavia ja tärkeitä havaintoja. Czéh ym. ovat osoittaneet, että stressin aiheuttaman ”masennuksen” kädellisten malli aiheuttaa merkkejä heikentyneestä hermoston aineenvaihdunnasta ja toiminnasta sekä vähentyneestä solujen lisääntymisestä. Lisäksi se, että hippokampuksen tilavuus pieneni vain trendinomaisesti, selittyy helposti stressitekijän suhteellisen lyhyellä kestolla; ihmistutkimukset viittaavat siihen, että hippokampuksen surkastuminen on havaittavissa vasta vuosien mittaisen masennuksen jälkeen. Lopuksi kirjoittajat osoittavat, että masennuslääkehoito ehkäisee näitä neurobiologisia muutoksia.
Naturally, these findings throw some questions, and a number of pieces of this puzzle do not yet fit in place.
Ensimmäisellä silmäyksellä yksi tämän tutkimuksen jännittävä implikaatio on ehdotus siitä, että hippokampuksen tilavuuden pieneneminen pitkittyneessä masennuksessa johtuu hippokampussolujen proliferaation estymisestä ja että masennuslääkehoito normalisoi ensin mainittua ehkäisemällä jälkimmäistä. Czéhin ym. huolelliset tiedot puhuvat kuitenkin tätä ajatusta vastaan, ainakin heidän mallissaan. Aikuisen hippokampuksen neurogeneesi rajoittuu subgranulaariseen vyöhykkeeseen, ja vastasyntyneet neuronit näyttävät vaeltavan vain läheiseen dentate granule -kerrokseen asti. Hippokampuksen neuroanatomian aloittelijoille tämä tarkoittaa, että aikuisten neurogeneesin vallankumous tapahtuu kokonaan melko pienessä hippokampuksen osa-alueessa; on käyty jonkin verran keskustelua siitä, kuinka paljon aikuisten neurogeneesiä tapahtuu ja kuinka paljon liikevaihtoa on aikuisten dentate gyrus -neuroneissa (17). Näin ollen, jos muutokset hippokampuksen kokonaistilavuudessa ovat toissijaisia solujen proliferaatiossa tapahtuviin muutoksiin nähden, voitaisiin ennustaa, että (i) psykososiaalinen stressi johtaisi dentate granule -kerroksen tilavuuden huomattavaan pienenemiseen ja (ii) tianeptiini estäisi tämän. Sen sijaan kumpaakaan ei havaittu.
Ei ole heti selvää, kuinka paljon nämä havainnot yleistyvät muihin masennuslääkkeisiin. Valtaosa kliinisessä käytössä olevista masennuslääkkeistä vaikuttaa lisäämällä monoamiinivälittäjäaineiden synaptista saatavuutta. Vaikka tunnetuimpia näistä ovat spesifiset serotoniinin takaisinoton estäjät, kuten Prozac, myös muut tehokkaat lääkkeet estävät noradrenaliinin ja/tai dopamiinin takaisinottoa. Serotoniinin osallisuuden myötä on jonkin verran näyttöä siitä, että serotoniinin lisääntynyt saatavuus voi stimuloida solujen lisääntymistä hippokampuksessa (18, 19). Tianeptiini on kuitenkin selvästi epätyypillinen masennuslääke (jolla on tiettävästi vain rajallinen kliininen teho), joka lisää serotoniinin takaisinottoa. Näin ollen se pikemminkin pienentää synaptisia serotoniinipitoisuuksia kuin lisää niitä.
Kliinisiin ihmistutkimuksiin sisältyy lisää todisteita siitä, että nämä havainnot eivät välttämättä automaattisesti ulotu muihin masennuslääkkeisiin. Laajimmillaan tämän tutkimuksen perusteella voidaan todeta, että masennuslääkkeiden antaminen ei ainoastaan paranna masennuksen affektiivisia oireita, vaan se voi myös kumota joitakin masennuksen huolestuttavia neurobiologisia korrelaatioita. On kuitenkin muistettava, että alkuperäiset tutkimukset, joissa masennus yhdistettiin hippokampuksen surkastumiseen, eivät osoittaneet tällaista surkastumista masentuneilla henkilöillä. Sen sijaan niissä osoitettiin yhteys henkilöillä, joiden masennus oli vuosien tai vuosikymmenten kuluttua remissiossa, ja tällainen remissio johtui useimmissa tapauksissa masennuslääkkeiden terapeuttisesta tehosta (2-4). Tianeptiini otettiin käyttöön vasta äskettäin, ja sitä käytetään tällä hetkellä vain Euroopassa. Näin ollen ihmiskirjallisuus (jossa kaikki tutkimukset olivat amerikkalaisilta ryhmiltä) viittaa siihen, että hippokampuksen surkastumista voi edelleen esiintyä masennuksen yhteydessä (ja se voi jatkua masennuksen remissiosta huolimatta) henkilöillä, joita hoidetaan vanhemmilla, perinteisemmillä masennuslääkkeillä.
Viimeinen joukko kysymyksiä pyörii sen monimutkaisen kysymyksen ympärillä, joka koskee havaittujen korrelaatioiden välisiä syy-yhteyksiä. Mitkä tekijät edistävät masennusta ja mitkä ovat sen seurauksia? Voidaan laatia useita skenaarioita. Ensimmäisessä (kuva (kuva 11A), joukko vuorovaikutteisia tekijöitä, joihin liittyy stressiä ja biologista haavoittuvuutta, saavat aikaan masennuksen ja siihen liittyvät affektiiviset oireet (nuoli 1). Hyperkortisolismia esiintyy noin puolella tutkittavista. Laaja kirjallisuus osoittaa, että tällainen hyperkortisolismi voi olla sekä vastaus masennusta edeltäviin stressitekijöihin (nuoli 2) että itse masennukseen (nuoli 3), ja se voi puolestaan edistää affektiivista oireilua (nuoli 4) (20). Tässä mallissa nämä oireet aiheuttavat hippokampuksen poikkeavuuksia (nuoli 5), jotka sitten edistävät jatkuvan masennuksen kognitiivisia puutteita (nuoli 6).
Skeemalliset esitykset kolmesta eri mallista, jotka yhdistävät masennuksen affektiiviset ja kognitiiviset oireet hippokampuksen morfologisiin ja toiminnallisiin muutoksiin. Katso tarkempi selitys tekstistä.
Toisessa, toisiinsa liittyvässä skenaariossa (kuva (Kuva (Kuva 11B), affektiiviset oireet ja hyperkortisolismi syntyvät samoista syistä kuin kuvassa (Kuva 11A). Tässä mallissa hyperkortisolismi on suoraan vastuussa hippokampuksen rakenteellisista ja toiminnallisista muutoksista (Kuvio (Kuvio 11B, nuoli 5).
Epäilen, että useimmat alan asiantuntijat allekirjoittaisivat jonkin version Kuvio (Kuvio 11). A tai B. Jotkut tutkijat ovat kuitenkin esittäneet hyvin erilaisen mallin (vrt. ref. 21; Fig. Fig.11C), jossa lähtökohtana on heikentynyt hippokampuksen neurogeneesi (joka heijastaa jonkinlaista kehityshäiriötä). Tässä mallissa tällainen heikentynyt neurogeneesi edeltää ja altistaa masennukselle ja sen affektiivisille ja kognitiivisille oireille (kuva (kuva 11C, nuoli 1), ja hippokampuksen kokonaistilavuuden väheneminen on suora seuraus heikentyneestä neurogeneesistä (kuva (kuva 11C, nuoli 2). Tämän mallin muunnelmissa hyperkortisolismi voi edeltää tai olla edeltämättä heikentynyttä neurogeneesiä, ja se voi vaikuttaa siihen suoraan tai olla vaikuttamatta siihen. Useimmat alan asiantuntijat näyttävät suhtautuvan epäilevästi tähän malliin osittain siksi, että on olemassa vain vähän biologisia perusteita, jotka liittävät hippokampuksen neurogeneesin nopeuden ja affektiiviset tilat, kuten surun, avuttomuuden ja anhedonian, toisiinsa. Lisäksi ongelmana on spesifisyys: kun taas masennuslääkkeet (sen lisäksi, että ne usein parantavat masennuksen affektiivisia oireita) lisäävät neurogeneesin määrää, lääke litium (sen lisäksi, että se usein parantaa manian oireita) lisää neurogeneesin määrää (22).
Mitä Czéhin ym. havainnot viittaavat näihin malleihin? Ottaen huomioon ilmeisen varoituksen siitä, että psykososiaalinen stressi puuporsailla ei voi olla identtinen ihmisen suuren masennuksen kanssa, ne viittaavat moniin asioihin. Heidän tietonsa sopivat hyvin kuvioon Kuva 11A. Konkreettisten havaintojen perusteella ei voida erottaa, estääkö tianeptiini hippokampuksen muutokset estämällä stressin ja affektiivisen masennuksen välisen yhteyden (ts. kuvio Fig.11A, nuoli 1) vai estämällä affektiivisten oireiden ja hippokampuksen välisen yhteyden (kuvio (Fig.11A, nuoli 5). Vaikka biologiasta ei tiedetä juuri mitään siitä, mikä voisi synnyttää nuolen 5 kuvassa Fig.11A, nuoli 1 ymmärretään hyvin, ja se muodostaa ensisijaisen pisteen, jossa masennuslääkkeiden perinteisesti ajatellaan vaikuttavan.
Czéhin ym. tiedot tarjoavat myös jonkin verran rajoitettua tukea Fig.11B:lle. Heidän tutkimuksessaan ”masentuneet” eläimet osoittivat kohonneita kortisolitasoja. Kuten todettiin, tianeptiinihoito ei kuitenkaan estänyt tällaista hyperkortisolismia. Näin ollen, jos kortisolin ylijäämä todella vaikuttaa hippokampuksen muutoksiin (kuvan 11B lähtökohta), tianeptiinin on estettävä kortisolin vaikutukset (ts. kuva 11B, nuoli 5). Huomattakoon, että useiden perinteisempien masennuslääkkeiden on osoitettu vähentävän kortisolitasoja (ks. viitteet 23 ja 24). On kiistanalaista, saavuttavatko ne tämän tylsyttämällä nuolen 2 ja/tai nuolen 3 kuvassa 11B. On myös spekuloitu, että masennuslääkkeet vähentävät masennuksen affektiivisia oireita estämällä nuolen 2 ja siten kuvan 11B nuolen 4 (25).
Loppujen lopuksi Czéhin ja kollegoiden tiedot eivät ole yhteensopivia kuvan 11C kanssa. Mitä ilmeisimmin he osoittavat, että satunnaisesti valitussa koehenkilöpopulaatiossa psykososiaalinen stressi, jossa masennuksen kaltaiset oireet ovat välitekijä, voi heikentää hippokampuksen neurogeneesiä, mikä suhde on vastakkainen kuin kuvion 11C nuolten kulku. Mahdollisesti rajoitettu versio kyseisestä mallista voisi päteä selittämään heidän tietonsa. Näin olisi, jos se eläinten osajoukko, jolla on aluksi alhaisin neurogeneesin perusnopeus, olisi haavoittuvin tälle psykososiaalisen stressin mallille. Nykyiset tekniikat tekevät tällaisen prospektiivisen tutkimuksen mahdottomaksi.
On selvää, että lisätutkimuksia tarvitaan. Biologiselle psykiatrialle olisi siunaus, jos jokin masennuslääke pystyisi ehkäisemään joitakin masennuksen neurobiologisia korrelaatioita sen lisäksi, että se lievittää affektiivisia oireita. Mutta tämänkaltaiset havainnot tukevat myös masennusta tutkivien tai siitä kärsivien usein raskasta taistelua, nimittäin muiden vakuuttamista siitä, että kyse on todellisesta biologisesta häiriöstä eikä jonkinlaisesta sisukkuuden tai sielunhäiriöstä.