METODIT
Right From the Start (RFTS) on meneillään oleva yhteisöpohjainen raskauskohortti, joka aloitti raskaana olevien naisten rekisteröinnin vuonna 2000. Ajan myötä tutkimus on sisältänyt kolme vaihetta (RFTS 1, 2 ja 3), ja se on ollut aktiivinen Galvestonissa, TX:ssä, Memphisissä ja Nashvillessä, TN:ssä, sekä Trianglen alueella NC:ssä (mukaan lukien Raleigh, Durham ja Chapel Hill, NC). Osallistujat olivat vähintään 18-vuotiaita, puhuivat englantia tai espanjaa, eivät olleet käyttäneet avusteisia lisääntymistekniikoita raskaaksi tulemiseen ja aikoivat kantaa raskauden loppuun. Naiset, jotka eivät olleet vielä raskaana mutta yrittivät tulla raskaaksi, saattoivat ilmoittautua ennakkoon ennen raskautta, ja heitä seurattiin viralliseen ilmoittautumiseen asti positiivisen raskaustestin yhteydessä. Esirekisteröityneiden naisten on täytynyt yrittää raskautta alle kuuden kuukauden ajan (RFTS 1 ja 2) tai alle kolmen kuukauden ajan (RFTS 3). Naiset tulivat tutkimukseen ennen kuin raskausviikkoja oli kulunut kaksitoista (RFTS 1), ennen kuin raskausviikkoja oli kulunut yhdeksän (RFTS 2), tai he olivat vain ennakkoon ilmoittautuneita (RFTS 3). Virallinen ilmoittautuminen tapahtui keskimäärin 53 raskauspäivän kohdalla naisille, jotka ilmoittautuivat tutkimukseen raskauden aikana (n=3581), ja 38 raskauspäivän kohdalla naisille, jotka ilmoittautuivat tutkimukseen etukäteen (n=958). Kaikkien mukana olleiden laitosten (University of Tennessee at Memphis, University of Texas at Galveston, University of North Carolina at Chapel Hill, Vanderbilt University Medical Center, National Institute of Environmental Health Sciences) tarkastuslautakunnat hyväksyivät tämän hankkeen. Jokaiselta tutkimukseen osallistujalta saatiin tietoinen, allekirjoitettu suostumus kaikkien laitoksen arviointilautakunnan menettelyjen mukaisesti.
Osallistujille tehtiin raskauden alkuvaiheen ultraäänitutkimus sikiön elinkelpoisuuden arvioimiseksi ja sikiön raskausajan dokumentoimiseksi. Raskausikä laskettiin itse ilmoitetun viimeisen kuukautiskierron (LMP) perusteella. Jos itse ilmoitettua LMP:tä ei ollut saatavilla, käytettiin ultraäänitutkimukseen perustuvaa LMP:tä (n=15). Seitsemänkymmentäviisi prosenttia ultraäänitutkimuksista saatiin valmiiksi yhdeksännen raskausviikon loppuun mennessä, ja meneillään olevien raskauksien keskimääräinen ero LMP- ja ultraäänitutkimuksiin perustuvan raskausajan välillä oli RFTS 1:n validoinnin osatutkimuksessa alle yksi päivä (15).
Osallistujat suorittivat puhelinhaastattelun. Kustakin osallistujasta kerättiin yksityiskohtaisempia tietoja, mukaan lukien demografiset tiedot, kuten rotu/etnisyys ja koulutus, lisääntymishistoria, käyttäytyminen, kuten tupakointi, ja oireet, kuten verenvuoto. Kaikki naiset antoivat nämä yksityiskohtaiset tiedot lopputuloksesta riippumatta. Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa tehtiin kaksi puhelinhaastattelua sisäänoton jälkeen: ensimmäinen tehtiin pian ilmoittautumisen jälkeen ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, ja toinen haastattelu tehtiin noin 20 raskausviikolla. Molempien haastattelujen tiedot koottiin yhteen, jotta saatiin arvio koko ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana tapahtuneista tapahtumista ja olosuhteista. RFTS:n myöhemmissä vaiheissa tehtiin vain yksi puhelinhaastattelu sisäänoton jälkeen, joka tehtiin ensimmäisen raskauskolmanneksen lopussa, viimeistään kuudennellatoista raskausviikolla. Haastattelu suoritettiin keskimäärin neljäntenätoista raskausviikon aikana. Osallistujat, jotka menettivät raskautensa ennen suunniteltua haastattelua, haastateltiin mahdollisimman pian keskenmenon jälkeen. Viittaamme haastatteluihin, joista saimme aineistomme, nimellä ”ensimmäisen raskauskolmanneksen haastattelu”.
Naiset, joilla oli viimeiset kuukautiset ennen 14. heinäkuuta 2008, otettiin mukaan tähän analyysiin. Analyysin otoksen ulkopuolelle jätettiin seuraavat: naiset, jotka eivät suorittaneet ensimmäisen raskauskolmanneksen haastattelua (n=170), osallistujat, joilta puuttuivat sekä LMP- että ultraäänitutkimus (n=2), naiset, joiden ilmoittautumis- tai raskauden päättymispäivämäärät olivat epäjohdonmukaisia (n=6), ja naiset, joilla oli kohdunulkoinen raskaus (n=5). Naiset saattoivat ilmoittautua useamman kuin yhden raskauden aikana, mutta vain ensimmäinen ilmoittautunut raskaus otettiin mukaan (n=238 myöhempää raskautta ei otettu huomioon). Lisäksi 26 naista jätettiin tämän analyysin ulkopuolelle, koska heillä oli välitön menetys tai he menettivät seurantaan osallistumisensa samalla viikolla, jolloin he olivat ilmoittautuneet. Tähän analyysiin osallistui yhteensä 4510 raskautta.
Verenvuodon ilmoitti jokainen osallistuja itse ensimmäisen raskauskolmanneksen haastattelussa. Osallistujat ilmoittivat ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana koettujen jaksojen kokonaismäärän, ja kolmesta ensimmäisestä raportoidusta jaksosta kerättiin yksityiskohtaisia tietoja ajoituksesta, voimakkuudesta, väristä, kestosta ja kivusta. Jos verenvuoto pysähtyi vähintään kahdeksi päiväksi ja alkoi sitten uudelleen, pidimme näitä kahtena erillisenä verenvuotojaksona. Osallistujat ilmoittivat tarkan päivämäärän, jolloin jakso alkoi; jos tätä ei ollut saatavilla, kirjattiin viikko ja kuukausi, jolloin jakso tapahtui. Jakson kesto ilmoitettiin päivinä. Kunkin jakson voimakkuus määriteltiin jakson voimakkaimman verenvuodon mukaan. Tiputteluvuotojakso oli jakso, joka havaittiin vain pyyhkiessä, kevyt vuotojakso määriteltiin kevyemmäksi kuin tavanomaisen kuukautisvuodon runsas vuoto, ja runsas vuotojakso oli vähintään yksi päivä, jolloin vuoto oli yhtä runsasta tai runsaampaa kuin tavanomaisen kuukautisvuodon runsas vuoto. Osallistujat saattoivat kuvailla kunkin jakson väriä ”punaiseksi”, ”ruskeaksi” tai ”vaaleanpunaiseksi”. Osallistujilta kysyttiin myös, liittyikö verenvuotoon kipua, ja jos liittyi, luonnehtivatko he kipua lieväksi, keskivaikeaksi tai voimakkaaksi.
Tässä analyysissä keskityttiin verenvuotojaksoihin, jotka esiintyivät ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Jotta keskenmenon yhteydessä esiintyvät verenvuodot voitiin sulkea pois, emme ottaneet mukaan jaksoja, jotka päättyivät alle 4 päivää ennen keskenmenoa, ja teimme herkkyysanalyysin, jossa tämä raja-arvo pidennettiin 7 päivään ennen keskenmenoa. Nämä raja-arvot valittiin aineiston episodien jakauman perusteella.
Raskaus varmistettiin ultraäänellä tai raskaustestillä. Keskenmeno määriteltiin todetun raskauden menetykseksi ennen kuin raskausviikkoja oli kulunut kaksikymmentä. Naiset, joilla sikiö ei ollut elinkelpoinen ultraäänitutkimuksessa, jota seurasi dilataatio ja kaavinta, luokiteltiin keskenmenoksi. Tulokset ilmoitettiin itse, ja synnytystä edeltävät tiedot hankittiin tuloksen tarkistamiseksi. Keskenmenon päivämääräksi ilmoitettiin itse laajentamis- ja poistamispäivä tai vakavimman verenvuodon alkamispäivä. Naiset, joilla oli raskaudenkeskeytyksiä (n=14), sensuroitiin raskaudenkeskeytyksen tekohetkellä.
Kaikki analyysit tehtiin Statan versiolla 9.2 (College Station, TX) ja DTREG-ohjelmalla (Brentwood, TN). Käytimme diskreettiaikaisia vaaramalleja, eloonjäämisanalyysimallia, arvioidaksemme ensimmäisen raskauskolmanneksen verenvuotojaksojen ja keskenmenon välistä yhteyttä. Tämä malli on tarkoituksenmukaisempi, kun lopputuloksen (keskenmenon) ajankohta mitataan diskreetillä aikaskaalalla (kuten raskausviikoilla). Tämä malli on toteutettu logistisena mallina, jonka analyysiyksikkönä on aika. Laskimme viikkokohtaiset todennäköisyyssuhteet todennäköisyydelle saada keskenmeno tietyllä raskausviikolla edellyttäen, että nainen on edelleen raskaana kyseisen viikon alussa. Koska viikkokohtaiset keskenmenot ovat harvinaisia otoksessamme, tällä mallilla saadut ehdolliset kertoimien suhdeluvut vastaavat läheisesti riskisuhdetta. Näin ollen viittaamme tuloksiimme käyttämällä ”riski”-terminologiaa. Naisia, joilta puuttuivat tiedot vuotojaksoista, ei otettu mukaan eloonjäämisanalyysiin (n=21). Alustavat laskelmamme osoittivat, että meillä oli yli 90 prosentin teho havaita OR 1,4.
Raskauden raskausviikot laskettiin viimeisten kuukautisten alkamispäivästä, ja naiset tulivat analyysiin ilmoittautumista seuraavalla raskausviikolla (esim. nainen, joka ilmoittautui raskausviikon 5 toisena päivänä, tuli analyysiin raskausviikolla 6). Osallistujat osallistuivat analyysin riskikokonaisuuksiin, kunnes lopputulos ilmeni tai he menettivät seurannan. Kaikki osallistujat sensuroitiin raskausviikolla 20, jos lopputulosta tai seurannan keskeytymistä ei ollut vielä tapahtunut.
Koska verenvuotojaksoja pidetään riskiraskauden merkkinä, verenvuotojakson vaikutuksen katsottiin ulottuvan toistaiseksi raskauden aikana (esim. jos verenvuoto ilmeni raskausviikolla 5, nainen kirjattiin verenvuodon saaneeksi kaikkina sitä seuraavina viikkoina).
Toteutimme sekä oikaisemattomia että oikaistuja analyysejä. Mukautetuissa analyyseissä kontrolloimme äidin ikää, aiempaa keskenmenoa ja äidin tupakointiasemaa. Naiset, jotka ilmoittivat tupakoivansa raskauden aikana, tunnistettiin tupakoitsijoiksi. Laskettiin arviot verenvuodosta ja verenvuodon voimakkuudesta (ei lainkaan, tiputteluvuotoa, kevyttä, voimakasta). Vaaratekijämallissa raskauden määrittelyyn käytettiin kutakin analyysiviikkoa edeltävää raskainta jaksoa (esim, jos naisella oli kevyttä verenvuotoa viikolla 6, voimakasta verenvuotoa viikolla 8 ja kevyttä verenvuotoa viikolla 10, hänelle koodattiin aluksi ei lainkaan, sitten kevyttä ja sitten voimakasta verenvuotoa, mikä säilyi myöhemmästä kevyestä verenvuodosta huolimatta).
Arvioimme verenvuotojaksojen muita ominaisuuksia, kuten kestoa, väriä ja niihin liittyvää kipua, käyttäen kaksivaiheista lähestymistapaa, johon kuului keskenmenoon liittyvien ominaisuuksien alustava kuvaileva arviointi luokitus- ja regressiopuuanalyysin (CART) avulla, minkä jälkeen analysoitiin vuorovaikutukset verenvuodon ominaisuuksien kanssa päämallissa (16). CART on tietoon perustuva analyysiväline, joka jakaa tiedot alaryhmiin, jotka ennustavat eri tavoin lopputulosta (tässä tapauksessa keskenmenoa). CART-analyysissämme arvioitiin keskenmenon ja seuraavien verenvuodon ominaisuuksien välistä suhdetta: verenvuodon voimakkuus, kesto, väri, ajoitus ja siihen liittyvä kipu.
Käytettyämme CARTia tunnistamaan verenvuotoepisodin ominaisuudet, jotka olivat tärkeitä keskenmenon ennustajia, laajensimme pääanalyysiämme näiden yhdistettyjen ominaisuuksien ja keskenmenon välisestä suhteesta. Kullekin muuttujalle harkittiin useita spesifikaatioita, jotka perustuivat CART-analyysissä havaittuihin malleihin. Kovuus määritettiin joko binäärisenä muuttujana (runsas tai ei runsas) tai kolmitasoisena muuttujana (tiputteluvuoto, kevyt tai runsas verenvuoto). Kipu koodattiin binäärimuuttujaksi (esiintyy, ei esiinny) tai neliportaiseksi muuttujaksi, joka sisälsi kivun vaikeusasteen (ei lainkaan, lievä, kohtalainen, voimakas kipu). Kesto koodattiin binäärisenä (<3 päivää, 3+ päivää) ja kolmitasoisena muuttujana (1 päivä, 2 päivää, 3+ päivää). Verenvuoto-ominaisuuksien yhdistelmän osuutta päämalleissa arvioitiin käyttämällä Akaiken informaatiokriteeriä ja likelihood ratio -testejä sisäkkäisille malleille (p=0,10).
Koska aiemmissa tutkimuksissa on arvioitu verenvuodon ja toisen raskauskolmanneksen keskenmenon välistä suhdetta, käytimme logistisia regressiomalleja näiden analyysien toistamiseksi ja saimme estimaatteja kaikenlaiselle verenvuodolle ja verenvuodon voimakkudelle.
Toteutimme herkkyysanalyysejä arvioidaksemme, kuinka johdonmukaisia tuloksemme olivat erilaisissa vaihtoehdoissa. (1) Analysoimme aineistomme uudelleen käyttämällä 4 päivän sijasta 7 päivän raja-arvoa vähentääkseen niiden verenvuotojaksojen määrää, jotka olivat ajallisesti lähellä keskenmenoa. (2) Rajoitimme tutkimuspopulaation osallistujiin, joiden kohdalla ultraäänitutkimuksen ja viimeisten kuukautisten perusteella laskettu raskausikä erosi enintään 3 tai 7 päivää. Tällä toimenpiteellä vähennettiin niiden naisten määrää, joiden raportointi raskauden alkuvaiheen tapahtumista ja oireista saattoi olla epätarkkaa (sekoittaen mahdollisesti varhaisen verenvuodon jakson viimeisiin kuukautisiin), ja vähennettiin myös niiden sikiöiden osuutta, joilla oli varhaisia merkkejä epänormaalista kehityksestä ja kasvusta. (3) Ositimme analyysimme sen mukaan, suorittivatko osallistujat haastattelun ennen vai jälkeen keskenmenon ajankohdan. (4) Rajoitimme analyysimme koskemaan ensimmäistä raskauttaan odottavia naisia poistaaksemme sen mahdollisuuden, että aiemmat raskaustulokset vaikuttaisivat raportoinnin laatuun. (5) Rajoitimme analyysimme myös sulkemaan pois ne naiset, joilla ei ollut dokumentoitua sikiön sydämen liikettä ultraäänitutkimuksessa.