Introduction
Kromosomissa 15 on viisi yhteistä murtumakohtaa proksimaalisella pitkällä varrella; niistä käytetään yleisesti nimitystä BP1-BP5. Tällä kromosomialueella sijaitsee vähäkopioisten DNA-toistojen klusteri, joka voi helpottaa virheellistä yhteensovittamista meioosin aikana, mikä johtaa ei-alleeliseen homologiseen rekombinaatioon . Näitä vähäkopioisia toistosekvenssejä kutsutaan duplikoneiksi, ja ne sisältävät pseudogeenejä . BP1-, BP2- ja BP3-katkoskohdista löytyville duplikoneille on ominaista HERC2-geenin (BP3-kohdassa) ja HERC2-pseudogeenien (BP1- ja BP2-kohdissa) esiintyminen .
Prader-Willin oireyhtymä (PWS) ja Angelmanin oireyhtymä johtuvat tyypillisesti eri vanhemmilta peräisin olevasta deleetiosta, johon liittyy distaalinen katkaisukohta BP3 ja proksimaalisesti sijoittuvat katkaisukohdat BP1 tai BP2. Nämä kromosomin 15q11-q13 alueen sytogeneettiset deleetiot luokitellaan tyypillisiksi tyypin I deletioiksi (joissa on mukana BP1 ja BP3) tai tyypillisiksi tyypin II deletioiksi (joissa on mukana BP2 ja BP3) (ks. kuva 1). Tyypin I deletioiden keskimääräinen genomin pituus on 6,58 Mb, kun taas tyypin II deletioiden keskimääräinen pituus on 5,33 Mb . Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että henkilöillä, joilla on suurempi tyypillinen 15q11-q13-tyypin I deletio, jota esiintyy sekä Prader-Willin että Angelmanin oireyhtymissä, on raportoitu olevan vaikeampia neurologisia kehitysoireita kuin henkilöillä, joilla on pienempi tyypillinen tyypin II deletio . Butler ja muut havaitsivat aluksi, että useat käyttäytymis- ja älykkyysosamäärät erosivat tilastollisesti kahden PWS-deleetiotyypin (tyyppi I ja tyyppi II) välillä. PWS-henkilöillä, joilla oli tyypin I deleetio, esiintyi enemmän pakonomaista ja itseään vahingoittavaa käyttäytymistä ja näköhavainnon heikkenemistä sekä alhaisempia älykkyysosamäärä-, luku- ja matematiikka-arvoja kuin niillä, joilla oli tyypin II deleetio. Lisäksi Bittel ym. raportoivat, että PWS-tautia sairastavista henkilöistä perustetuista lymfoblastoidisolulinjoista eristetyn mRNA:n määrä neljälle geenille (NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5), jotka löytyivät BP1:n ja BP2:n väliseltä genomialueelta kromosomikaistalta 15q11.2, selitti 24-99 prosenttia fenotyyppisestä vaihtelusta käyttäytymisessä ja akateemisissa mittauksissa. NIPA2-geeni selitti suurimman määrän merkitseviä korrelaatioita mRNA-tasojen ja fenotyyppisten ominaisuuksien välillä.
Korkearesoluutioinen ideogrammi, joka edustaa kromosomia 15 ja jossa näkyvät HERC2:n mukana olevien murtumakohtien BP1 ja BP2 (kaistalla 15q11.2) ja BP3 (kaistalla 15q13.1) sijainti sekä ei-imprintoituneiden geenien sijainti BP1 ja BP2 välillä. Kolme deletiotyyppiä, jotka koskevat 15q11-q13-aluetta (eli BP1-BP2, tyypillinen tyyppi I, tyypillinen tyyppi II) ovat edustettuina.
Muissa tutkimuksissa Varela ym. havaitsivat, että PWS-tautia sairastavat henkilöt, joilla oli 15q11-q13-tyypin I deletioita, hankkivat puhevalmiutensa myöhäisemmässä vaiheessa kuin henkilöt, joilla oli tyypin II deletioita. Hartley et al. havaitsivat myös, että PWS-yksilöillä, joilla oli tyypin I deletioita, oli huomattavasti korkeammat Reissin maladaptiivisen käyttäytymisen pistemäärät masennuksen osalta (fyysiset merkit) kuin henkilöillä, joilla oli tyypin II deletioita. Vastaavasti Sahoo et al. raportoivat, että yksilöillä, joilla oli Angelmanin oireyhtymä ja 15q11-q13-tyypin I deleetio, oli huomattavasti enemmän käyttäytymisen ja kognitiivisia häiriöitä, joilla oli heikommat ekspressiiviset ja kokonaiskielelliset kyvyt ja suurempi todennäköisyys autismin kirjon häiriön piirteiden esiintymiseen.
Valente ym. raportoivat Angelmanin oireyhtymässä myös, että niillä, joilla oli 15q11-q13-tyypin I deletio, oli vaikeampia kohtauksia ja ne olivat hoitoresistenttejä verrattuna niihin, joilla oli tyypin II deletio. Erillisessä tutkimuksessa Milner ym. havaitsivat PWS-oireyhtymää ja tyypin II deletioita sairastavilla henkilöillä huomattavasti korkeammat verbaaliset älykkyysosamääräpisteet kuin henkilöillä, joilla oli tyypin I deletio. Lisäksi he raportoivat, että henkilöt, joilla oli tyypin I deleetio, suoriutuivat heikommin kaikista kyvykkyysmittauksista, vaikka he eivät eronneet merkittävästi potilaista, joilla oli tyypin II deleetio.
Dykensin ja Roofin raportissa tutkittiin PWS:n käyttäytymistä käyttäen nuorten ja vanhojen koehenkilöiden sekakohorttia (n = 88) ja osoitettiin yhteys geneettisten alatyyppien ja iän välillä. He havaitsivat negatiivisia yhteyksiä iän ja käyttäytymisen välillä ainoastaan 15q11-q13-tyypin I-deleetion alatyypissä, joka liittyi murtumispisteiden BP1 ja BP2 väliin jääviin ei-imprintoituneisiin geeneihin, erityisesti CYFIP1-geeniin. CYFIP1:n häiriintynyttä ilmentymistä havaitaan muissa kehitysvammoissa, myös 15q:n häiriöissä ilman PWS:ää. Vaikka he eivät raportoineet merkittävistä käyttäytymishavainnoista, kun yhdistettiin kaikenikäisten koehenkilöiden tiedot, tyypin I ja tyypin II deleetioita sairastavilla havaittiin merkittäviä eroja iän myötä. Henkilöillä, joilla oli 15q11-q13-tyypin I deletio, oli johdonmukaisesti vähemmän kohdennettua ongelmakäyttäytymistä ja sopeutumistaitoja sekä ulkoistavia oireita iän edetessä.
Koska useat tutkimukset ovat osoittaneet viitteitä häiriintyneistä geeniekspressiomalleista ja käyttäytymislöydöksistä henkilöillä, joilla oli joko PWS tai Angelmanin oireyhtymä ja joilla oli eri geneettisen deletion alatyyppejä ja joilla oli osallisina geenejä BP1:n ja BP2:n genomisella alueella, Burnside ja muut tekivät kirjallisuuden yhteenvedon, ja he kartoittivat ensimmäisen suuren potilaskohortin potilaiden kanssa, jotka esiteltiin geneettistä testausta varten käyttäen korkean resoluution mikrosiruja. He havaitsivat, että noin 17 000 henkilöstä 0,86 prosentilla oli poikkeavuus (deleetio tai duplikaatio) 15q11.2 BP1-BP2-alueella. Erityisesti 69 henkilöllä havaittiin 15q11.2:n mikrodeleetio ja 77 henkilöllä saman alueen mikroduplikaatio. He ehdottivat, että tämä genomialue olisi alttiusalue neurologiselle toimintahäiriölle, heikentyneelle kehitykselle ja tyypillisille fenotyyppisille piirteille, jotka Butler et al. toivat alun perin esiin tutkimuksessaan, jossa PWS-henkilöt, joilla oli suurempi 15q11-q13-tyypin I deleetio, joka sisälsi neljä BP1- ja BP2-alueen geeniä, olivat vakavampia käyttäytymisfenotyypiltään kuin pienemmän tyypin II deleetion omaavat henkilöt. Yhteenvetona he totesivat, että tätä genomialuetta koskeva deleetio korreloi kielen tai motoriikan viivästymiseen, käyttäytymisongelmiin, autismiin, kouristuskohtauksiin ja toisinaan lieviin dysmorfisiin piirteisiin. Mikrodeleetioon liittyvien kliinisten löydösten kerääminen suuressa kohortissa potilaita, joilla oli 15q11.2 BP1-BP2 ja jotka esiteltiin geneettisiin palveluihin, tuki Butlerin ym. alkuperäisiä havaintoja käyttäytymishäiriöistä, joita havaittiin PWS-potilailla, joilla oli suurempi 15q11-q13-tyypin I deletio verrattuna pienempään tyypin II deletioon, mikä herätti kiinnostuksen lisätutkimuksiin kyseisellä kromosomialueella, ja näin ollen se sai nimekseen Burnside-Butlerin oireyhtymä.
Ensimmäiset kliiniset tiedot 15q11.2:n mikrodeleetiosta yksinään ilman PWS:ää raportoivat ensimmäisen kerran Murthy ym. vuonna 2007 kahdella henkilöllä konsangiinisessa perheessä ja myöhemmin Doornbos ym. vuonna 2009 yhdeksällä henkilöllä. Suurimmalla osalla heidän yhdistetyistä koehenkilöistään esiintyi käyttäytymis- tai neurologisia ongelmia. Myöhemmin Abdelmoity ja muut raportoivat 1654 peräkkäisen lapsipotilaan kohortista, joilla oli erilaisia neurologisia häiriöitä, ja havaitsivat, että 21 prosentilla eli 1,27 prosentilla potilaista oli 15q11.2 BP1-BP2-deleetio. He havaitsivat, että 87,5 prosentilla deletoituneista potilaista oli kehitysviivästymä tai älyllinen kehitysvamma. Hiljattain Cafferkey ym. esittelivät tietoja 14 605 potilaasta (pääasiassa pediatriset potilaat), jotka lähetettiin geenitestaukseen mikroarray-analyysin avulla, ja he havaitsivat, että 83:lla (0,57 %) oli 15q11.2 BP1-BP2 -mikrodeleetio. Suurimmalla osalla heidän potilaistaan esiintyi jonkinlaista käyttäytymishäiriötä tai kehitys-/motorisia viiveitä, kuten Burnside ym. tiivistivät. BP1:n ja BP2:n välinen alue on kooltaan noin 500 kb, ja se sisältää NIPA1-, NIPA2-, TUBGCP5- ja CYFIP1-geenit, ja se on altis sekä mikrodeleetioille että mikroduplikaatioille. Tässä katsauksessa teemme yhteenvedon tiedoista, jotka koskevat 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeleetiota. Mikroduplikaatiota koskevien tietojen tarkastelu ei kuulu tämän raportin piiriin.
Chai et al. osoittivat, että nämä neljä geeniä ovat erittäin konservoituneita ja biallelisesti ilmentyviä. NIPA1 tai ei-imprinted in Prader-Willi/Angelmanin oireyhtymä 1 -geeni on parhaiten tutkittu geeni tällä alueella, ja se liittyy autosomaaliseen dominoivaan perinnölliseen spastiseen paraplegiaan . Tähän mennessä ei ole ollut yhtään tapausta, jossa deletoitumisesta johtuva NIPA1:n haploinsuffisienssi olisi johtanut perinnölliseen spastiseen paraplegiaan. NIPA1 välittää myös Mg2+ -kuljetusta, ja se ilmentyy voimakkaasti hermokudoksessa . NIPA2-geeni eli Prader-Willi/Angelmanin oireyhtymässä 2 esiintyvä ei-imprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome 2 -geeni osallistuu munuaisten Mg2+ -kuljetukseen . Jiang ym. tutkivat potilaita, joilla on lapsuusiän poissaoloepilepsia, ja löysivät NIPA2:ssa mutaatioita, joiden toiminnallisia vaikutuksia ei tunneta. TUBGCP5-geeni eli tubuliinigammakompleksiin liittyvä proteiini 5 -geeni osallistuu neurologisiin käyttäytymishäiriöihin, mukaan lukien ADHD ja OCD . Viimeinen geeni tällä alueella on CYFIP1 eli sytoplasminen fragile X mental retardation 1 (FMR1) interacting protein 1 -geeni. Tämä geenituote on vuorovaikutuksessa FMRP:n kanssa ribonukleoproteiinikompleksissa. FMRP on FMR1-geenin tuote, joka liittyy hauraan X-oireyhtymään, joka on yleisin syy perinnölliseen älylliseen kehitysvammaisuuteen, joka vaikuttaa pääasiassa miehiin . Molemmilla näillä geenituotteilla on tärkeä rooli aivojen mRNA:iden säätelyssä . Bozdagi et al. osoittivat, että CYFIP1:n haploinsuffisienssi muistuttaa tärkeitä näkökohtia, joita esiintyy FMR1-hiirten knockout-hiirissä.
Ei kaikilla yksilöillä, joilla on vikoja 15q11.2-kaistalla (eli mikrodeleetioita tai mikroduplikaatioita), ole yhteistä kliinistä fenotyyppiä tai ne eivät ole kliinisesti sairaita. Siksi tämä alue sisältää geneettistä materiaalia, jonka patogeenisuus on epätäydellistä tai vähäistä yhdessä vaihtelevan ekspressiivisyyden kanssa. Esimerkiksi tähän mennessä yhteenvetona esitettyjen kontrollikohorteista (n = 66 462 koehenkilöä) saatujen tietojen tarkastelu osoittaa, että noin 0,25 prosentilla kontrolleista on 15q11.2 BP1-BP2 -mikrodeleetio. Myös 15q11.2 BP1-BP2 -mikrodeleetion läpäisevyydeksi on arvioitu 10,4 % eli noin kaksinkertainen lisäys yleiseen väestöriskiin verrattuna, mutta tämä saattaa johtua periytymistietojen vähäisyydestä. Muut arviot ovat olleet alhaisempia, mutta tulokset osoittavat johdonmukaisesti, että tällä alueella on merkitystä autismissa. Mikrodeleetio 15q11.2:n läpäisevyys on alhainen verrattuna muihin mikrodeleetio-oireyhtymiin, kuten 16p11.2-deleetioon, jonka läpäisevyydeksi on arvioitu 62,4 % . Korkeampi penetranssi on usein havaittavissa kopiolukuvarianttien (CNV) kohdalla, joiden de novo -frekvenssi on korkeampi, kun taas alhaiset penetranssiarviot voivat kuvastaa sellaisten piirteiden subkliinistä esiintymistä tai ilmenemistä, jotka tunnistetaan häiriöiden, kuten neuropsykiatristen häiriöiden, osatekijöiksi sairastuneiden henkilöiden vanhemmilla (esim. autismi 15q11.2 BP1-BP2-deleetiossa) tai kontrollikohorteissa. Tarvitaan mikrosirututkimuksia 15q11.2 BP1-BP2-deleetion omaavien henkilöiden muilla perheenjäsenillä (ja vanhemmilla), mutta myös neuropsykiatrisia ja käyttäytymistutkimuksia, jotta voidaan arvioida ilmentymisen vaihtelevuutta ja läpäisevyyden tasoa. Cafferkeyn ym. yhteenvedon kuudesta julkaistusta raportista, jotka koskevat 15q11.2 BP1-BP2 -mikrodeleetion periytymistä, kirjallisuuskatsaus osoittaa, että 22/43 (51 %) mikrodeleetion saaneista henkilöistä, joiden vanhemmista oli saatavissa tietoja, peri deletionsa ilmeisesti terveeltä vanhemmalta, kun taas 10/29 (35 %) henkilöä peri deletionsa poikkeavalta vanhemmalta. Fenotyyppisiä tietoja ei ollut saatavilla tai ne olivat epätäydellisiä kaikkien niiden vanhempien osalta, joiden todettiin kantavan deleetio. Raportoitu de novo -deleetiofrekvenssi vaihteli 1/21:stä (5 %) 2/9:ään (22 %) Cafferkeyn ym. tarkastelemilla henkilöillä. Olisi tärkeää tehdä DNA-sekvensointianalyysejä 15q11.2 BP1-BP2:n genomialueelta, jotta voitaisiin tunnistaa deletoitumattoman alleelin pienet deletiot tai mutaatiot ja määrittää tämän ”normaalin alleelin” geneettinen asema. Myös muilla kromosomialueen ulkopuolisilla muokkaavilla geeneillä voi olla merkitystä, ja ne edellyttävät lisätutkimuksia.
Viime aikoina on raportoitu henkilöitä, joilla on 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeleetio ja muita ei-neurologisia kliinisiä löydöksiä. Näihin löydöksiin kuuluivat synnynnäinen kaihi , proksimaalinen ruokatorven atresia ja distaalinen trakeo-esofageaalinen fisteli (tyyppi C) sekä synnynnäinen arthrogryposis . Nämä kliiniset raportit tukevat tämän 15q11.2 BP1-BP2-mikrodeleetion vaikutuksen alaisen alttiusalueen fenotyyppisen laajentumisen jatkumista. Raportissamme keskitytään tarkastelemaan tämän mikrodeleetio-oireyhtymän kliinisiä piirteitä.