Prostaglandiinien esto ja sydän- ja verisuoniriski: Ehkä ajoitus todella on kaikki kaikessa

Nonsteroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) kuuluvat vanhimpiin tunnettuihin lääkkeisiin. Valkopajunkuorta, joka sisältää salisiinia, on käytetty kuumeen ja kivun torjuntaan jo tuhansien vuosien ajan (1). Termi ”ei-steroidinen tulehduskipulääke” keksittiin reumatologien toimesta vuonna 1949 erottamaan fenyylibutatsonin vaikutus glukokortikoidien vaikutuksesta, joiden tulehduskipulääkkeiden anti-inflammatoriset ominaisuudet niveltulehduksen hoidossa oli hiljattain tunnistettu. Termiä alettiin käyttää kaikkiin aspiriinin kaltaisiin lääkkeisiin, joita käytettiin kliinisesti kuumetta alentavina, kipulääkkeinä ja tulehduskipulääkkeinä. Tulehduskipulääkkeisiin kuuluu kolme eri tyyppiä: epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet (esim. ibuprofeeni), selektiiviset syklo-oksygenaasi (Cox)-2:n estäjät (koksibit) ja asetyloimattomat tulehduskipulääkkeet (esim. salsalaatti). Tulehduskipulääkkeet ovat jatkuvasti yleisimmin määrättyjen lääkkeiden joukossa, ja reseptilääkkeiden osuus on vain vähäinen, kun otetaan huomioon niiden laaja käsikauppalääkkeiden saatavuus.

Prostaglandiinit ovat vastuussa kivusta ja tulehduksesta ja välittävät kasvainten synnyn kaikkia vaiheita. Tulehduskipulääkkeet estävät prostaglandiinien tuotantoa estämällä Cox-entsyymejä, joita on kahta isoformia: Cox-1 ja Cox-2. Tulehduskipulääkkeiden suhteellinen kyky estää Cox-1:tä ja Cox-2:ta vaihtelee. Jopa selektiivisten Cox-2:n estäjien joukossa Cox-2:n selektiivisyys vaihtelee (rofekoksibi > valdekoksibi > celecoxib). Tulehduskipulääkkeiden biologiset vaikutukset määräytyvät sekä Cox-entsyymien että prostanoidireseptorien kudosjakauman ja lääkkeen selektiivisyyden mukaan Cox-1:n ja Cox-2:n välillä. Koska Cox-1 välittää mahalaukun limakalvon suojaa, epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet (eli tulehduskipulääkkeet, jotka estävät sekä Cox-1:tä että Cox-2:ta) voivat vaurioittaa mahalaukun ja pohjukaissuolen limakalvoja ja lisätä jo olemassa olevien mahahaavojen komplikaatioita (2). Säännöllisesti tulehduskipulääkkeitä käyttävien potilaiden endoskooppinen seuranta osoittaa, että 20 prosentilla esiintyy mahahaavaumia, joihin ei useinkaan liity dyspepsiaa. Iäkkäillä potilailla ja potilailla, joilla on aiemmin ollut maha- ja pohjukaissuolihaava, on erityinen riski saada vakavia komplikaatioita, kuten ruoansulatuskanavan yläosan verenvuoto ja perforaatio. Koska selektiiviset Cox-2:n estäjät (coxibit) ovat spesifisiä indusoituvalle isoentsyymille, joka ei ole vastuussa mahalaukun suojauksesta, niillä on huomattavasti vähemmän sekä lieviä että vakavia ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia (2). Sekä selektiivisiin että ei-selektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin on kuitenkin liittynyt munuaistoksisuutta ja myös verenpainetaudin kehittymistä tai olemassa olevan verenpainetaudin pahenemista (3, 4).

Nyt on valitettavasti selvää, että Cox-2:n esto lisää sydän- ja verisuonitautien tromboottisten tapahtumien riskiä erityisesti henkilöillä, joilla on ennestään sydän- ja verisuonitauteja (3, 5). Yhtä huolestuttavaa on kasvava epäilys siitä, että myös ei-aspiriiniset epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet lisäävät sydän- ja verisuonikomplikaatioiden riskiä (6). Food and Drug Administrationin sponsoroimassa Kaiser Permanente -yhtiön sisäkkäisessä tapaus-verrokkitutkimuksessa tutkittiin NSAID-valmisteiden käytön ja sydän- ja verisuonitautiriskin välistä suhdetta käyttäen yksityiskohtaisia lääkemääräystietoja koksibin jälkeiseltä ajalta (7). Tutkimuksen päätepisteenä mitattiin akuuttia sydäninfarktia tai äkillistä sydänkuolemaa, ja siihen sisältyi 8 143 tapahtumaa 2,3 miljoonan seurantavuoden aikana. Verrattuna tulehduskipulääkkeiden etäkäyttäjiin kardiovaskulaaritapahtumien oikaistu kertoimen suhde oli naprokseenilla 1,18 (P = 0,01), diklofenaakilla 1,69 (P = 0.06), 1,33 indometasiinille (P = 0,005), 1,29 rofekoksibille ≤25 mg/d (P < 0,01) ja 3,15 rofekoksibille >25 mg/d (P < 0,01; viite 7). Lokakuussa 2006 tehdyssä katsauksessa sekä Cox-2-selektiivisten että ei-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden kardiovaskulaarisesta turvallisuudesta Ison-Britannian ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä toimikunta löysi näyttöä siitä, että ei-selektiiviseen tulehduskipulääkkeeseen diklofenaakkiin liittyvä lisääntynyt kardiovaskulaarinen tromboottinen riski on yhtä suuri kuin Cox-2-selektiiviseen tulehduskipulääkkeeseen etorikoksibiin liittyvä riski.4 Myös suuriannoksiseen ibuprofeeniin (2400 mg/d) liittyi suurentunut tromboottinen riski.4,5 Havainnointitietoja on tulkittava varoen, koska on erittäin vaikeaa ottaa huomioon kaikki sekoittavat tekijät ja puuttua sisäisiin vääristymiin. Näitä tietoja tukevat kuitenkin Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT) -tutkimuksen satunnaistetut, plasebokontrolloidut tiedot, joissa havaittiin lisääntynyt sydän- ja verisuonitoksisuuden riski ei-selektiivisellä tulehduskipulääkkeellä naprokseenilla hoidetuilla (8). Toisessa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, jonka toteuttivat Meyskens ja muut (9), tutkittiin sulindaakin yhdistelmää difluorometyyliornitiinin kanssa potilailla, joilla oli suuri riski saada paksusuolen adenoomia. Tässä tutkimuksessa havaittiin myös huomattavasti enemmän kardiovaskulaarisia haittatapahtumia tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä.

Krooninen tulehdus, jota prostaglandiinit välittävät, on ominaista ateroskleroosin kehittymiselle ja etenemiselle (10). Miksi prostaglandiinien eston pitäisi sitten olla pikemminkin vaarallista kuin suojaavaa akuuttien sydän- ja verisuonitapahtumien osalta? Yksi hypoteesi on, että prostaglandiinien esto on tehokasta ja turvallista ateroskleroosin ehkäisyssä, mutta kun verisuonivaurio on olemassa, NSAID-hoito aiheuttaa epätasapainoa eisokanoidituotannossa, mikä edistää tromboosia. Tietoa NSAID-hoitoon liittyvän tromboosin luonteesta on saatu Fitzgeraldin ja kollegoiden työstä (11, 12). He osoittivat, että tulehduskipulääkkeiden antaminen normaaleille vapaaehtoisille alensi verisuonia laajentavasta ja verihiutaleiden aktivoitumista estävästä eikosanoidista, prostasykliinistä, aiheutuvaa erittymistä virtsaan. Eläinkokeissa havaittiin, että prostasykliinin genotyyppinen tai farmakologinen poistaminen aiheutti tromboosia ja horjutti olemassa olevia ateroskleroottisia plakkeja (13, 14). Tärkeää on, että protasykliinin puute ei näissä malleissa aiheuttanut spontaania tromboosia, vaan edellytti endoteelivaurion samanaikaista esiintymistä.

Henkilöillä tehdyistä kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot tukevat myös hypoteesia, jonka mukaan tulehduskipulääkkeiden (NSAID) kardiovaskulaarinen myrkyllisyys edellyttää jo olemassa olevaa ateroskleroosia. APC-tutkimuksen laajennetussa turvallisuusanalyysissä, joka tehtiin 2,95 vuoden mediaanihoidon keston ollessa 2,95 vuotta, todettiin, että ateroskleroottinen sydänsairaus lähtötilanteessa oli vahvasti yhteydessä kardiovaskulaarisen toksisuuden riskiin celecoxibilla hoidetuilla potilailla (15). NIH:n sponsoroimassa Cross Trials Safety Analysis -tutkimuksessa yhdistettiin tiedot kuudesta lumekontrolloidusta celekoksibitutkimuksesta. Tuloksena saatu arvioitu analyysi osoitti, että potilailla, joilla oli alhaisin lähtötilanteen kardiovaskulaarinen riski, oli alhaisempi absoluuttinen riski sydän- ja verisuonitapahtumille ja myös alhaisempi suhteellinen riski celecoxibiin liittyville sydän- ja verisuonitapahtumille (16). Zellin ja muiden tässä numerossa julkaistussa raportissa (17) tämä havainto laajennetaan koskemaan myös epäselektiivistä tulehduskipulääkettä sulindaakkia. Kuten laajemmissa tutkimuksissa, joissa koksibilääkkeitä testattiin lumelääkettä vastaan, myös tämän tutkimuksen alaryhmäanalyysissä havaittiin, että NSAID-lääkkeiden käyttäjillä havaittu ylimääräinen sydän- ja verisuonitapahtumien riski oli yleisempi potilailla, joilla oli ennen hoitoa ollut sydän- ja verisuonitauti.

NSAID-lääkkeet ovat erittäin hyödyllisiä lääkkeitä, joiden käyttöä sekä kroonisessa niveltulehduksessa että syövän ehkäisyssä rajoitetaan tällä hetkellä todellisten mutta huonosti ymmärrettyjen sydän- ja verisuonisairauksiin liittyvien sivuvaikutusten vuoksi. Huolimatta merkittävästä kasvainten vastaisesta vaikutuksesta potilailla, joilla on suuri riski sairastua paksu- ja peräsuolisyöpään, tulehduskipulääkkeitä ei voida tällä hetkellä suositella sporadisten kasvainten rutiininomaiseen kemoterapian ehkäisyyn. American Heart Association suosittelee vaikeaa niveltulehdusta sairastaville potilaille ”asteittaista hoitoa”, jossa suositellaan sellaisten aineiden käyttöä, joiden teoreettinen riski sydän- ja verisuonitapahtumiin on pienin (6). Erityisesti suositellaan aspiriinin ja protonipumpun estäjän lyhytaikaista käyttöä, minkä jälkeen käytetään parasetamolia, asetyloimattomia salisylaatteja (esim. salsalaattia), tramadolia ja opioidianalgeetteja. Sekä selektiiviset Cox-2:n estäjät että ei-selektiiviset tulehduskipulääkkeet on suljettu pois. Lopuksi on todettava, että vaikka ei voida kvantifioida haittojen määrää, joka aiheutuu NSAID-lääkkeiden reseptivapaasta käytöstä potilaille, joilla on sydän- ja verisuonitauti, tätä yleistä turvallisuusriskiä ei pitäisi jättää huomiotta.

Ennen kuin syövänehkäisytutkimuksista saatiin tietoja kardiovaskulaarisesta toksisuudesta, NSAID-lääkkeitä pidettiin potentiaalisesti suotuisina sydän- ja verisuonitautien suhteen. Entä jos näin on edelleen, kunhan potilaita hoidetaan tulehduskipulääkkeillä ennen kuin heille kehittyy verisuonivaurio, joka voi saada aikaan tromboosin, eikä sen jälkeen? Syövän kemopreventiotutkimuksissa voidaan useista syistä paljastaa biologisia ilmiöitä, jotka ovat tärkeitä yleisen terveyden ja kroonisten sairauksien luonteen ymmärtämisen kannalta. Ensinnäkin niihin liittyy suhteellisen laajoja tutkimuksia oireettomista henkilöistä. Toiseksi niihin osallistuu tutkimuspopulaatioita, joilla on suuri syöpäriski, mikä liittyy muihin kroonisiin tulehdustiloihin. Lisäksi syöpäriski kasvaa iän myötä, ja iäkkäät henkilöt ovat herkempiä hoitoon liittyvälle toksisuudelle. Koska tulehduskipu- ja tulehduskipulääkkeitä käytetään laajalti kipu- ja tulehduskipulääkkeinä ja koska niillä on merkittäviä mahdollisuuksia sairauksien ennaltaehkäisyyn, on ehdottoman tärkeää, että ymmärrämme tulehduskipulääkkeisiin liittyvien sydän- ja verisuonitauteihin liittyvien sivuvaikutusten todellisen luonteen. Kohtuullinen ja hyvin tuettu ensimmäinen askel olisi kolmihaarainen tutkimus, jossa lumelääkettä ja epäselektiivistä tulehduskipulääkettä verrattaisiin toisiinsa ja johon osallistuisivat potilaat, joilla on suuri riski sairastua paksusuolen ja peräsuolen syöpään mutta pieni riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin. Tähän tutkimukseen olisi sisällyttävä hoitopopulaatio ja tutkimuksen päätetapahtumat, joissa otetaan riittävästi huomioon sekä adenoomien ehkäisy että sydän- ja verisuoniturvallisuus.

• Vastaanotettu 8. joulukuuta 2008.
• Hyväksytty 22. joulukuuta 2008.

• ©2009 American Association for Cancer Research.