Servier – Phlebolymphology

Lataa tämä numero Takaisin tiivistelmään

YHTEENVETO

Lymfaattista järjestelmää pidettiin vuosikausia ”liitännäisjärjestelmänä”, ja sitä laiminlyötiin verrattaessa verisuonistoon, joka vaikutti paljon tärkeämmältä. Viime vuosikymmenen aikana tutkijat ovat kiinnostuneet imunestejärjestelmän toiminnasta, koska monet sairaudet näyttävät olevan vuorovaikutuksessa sen kanssa (syöpä, tulehdus, infektio, autoimmuniteetti). Lymfajärjestelmää on vaikeampi tutkia kuin sen verisuonijärjestelmää, koska sen verisuonet ovat epämääräisiä, lähes näkymättömiä. Ainoastaan intravitaalimikroskopia tekee nämä rakenteet oikein näkyviksi, mikä valaisee niiden toimintaa ja kvantifioi niiden liikkeet. Tässä artikkelissa keskitytään imusuonten anatomiaan ja fysiologiaan, tehdään yhteenveto tutkimussuuntauksista ja pohditaan imusuonten sairauksia ja uusimpia hoitomuotoja, erityisesti syövän hoidossa.

TOIMINNAN JOHDANTO

Sekä veren että imusuonten verenkierto osallistuvat sydän- ja verisuonitoimintaan. Verenkierto on suljettu kierto, mutta laskimo- ja kapillaaritasolla tapahtuu monia vaihtoja verenkierron kudosten ja perfusoitujen elinten välillä. Neste ja proteiinit voivat siirtyä osastosta toiseen. Lymfakierto palauttaa menetetyn nesteen yleiseen verenkiertoon.

Lymfataudissa voidaan erottaa kaksi etiologiaa: ylimääräinen neste interstitiumissa, joka johtuu läpäisevyyden muutoksista, ja heikentynyt nesteen tyhjennys lymfaattisten verisuonten kautta.

Lymfaturvotuksen tuloksena on nesteen kerääntyminen ekstravaskulaarisen tilan interstitiaaliseen osastoon.1 Vaikka lymfaturvotusta esiintyy usein lääketieteellisessä käytännössä, sen esiintyvyyttä ei ole hyvin selvitetty, koska meillä ei ole tarkkaa määritelmää, hoito vaihtelee ja sairastuneet väestöryhmät ovat huonosti määriteltyjä.2 Lymfaturvotuksen esiintyvyydeksi rintasyövän vuoksi hoidetuilla naisilla on raportoitu 11 %3 ja 25 %.4 Lymfaturvotusta ei ymmärretä kunnolla, koska normaalista imunesteen virtauksesta vastaavat mekanismit ovat edelleen epäselviä. Huolimatta imusuoniston merkityksestä nesteiden ja makromolekyylien vaihdossa ymmärryksemme siitä on paljon verisuonistoa jäljessä, mikä johtuu osittain siitä, että näin pieniä ja ohuita verisuonia on vaikea tutkia.

Imusuonistoa esiintyy kaikissa kudoksissa, lukuun ottamatta kudoksia, joissa on vain vähän vaihtoa, kuten luu- ja rustokudokset sekä keskushermoston erityistapaus. Lymfaattisella järjestelmällä on tärkeä rooli lipidien imeytymisessä, kuten suolistossa, jossa se on erityisen kehittynyt. Se osallistuu myös immuunireaktioihin. Imusuonet kuljettavat immuunitekijöitä ja -soluja (lymfosyyttejä) kudoksiin ja imusolmukkeisiin ja toimivat suodattimina ja säiliöinä valkosoluille ja kasvainsoluille.5 Imusuonten tärkein tehtävä on kuitenkin neste- ja makromolekyylitasapainon ja onkoottisen paineen ylläpitäminen. Plasma suodattuu interstitiaaliseen tilaan verestä kapillaarien kautta. Suuri osa imeytyy takaisin kudossoluihin tai vereen, mutta ei kaikkea proteiinien ekstravasaatiosta johtuvien osmoottisten voimien vuoksi. Imusuonet tyhjentävät tämän ylimääräisen nesteen laskimoveriin turvotuksen välttämiseksi. Kapillaareista interstitiaaliseen tilaan vuotavat proteiinit palaavat läpäisevien imusuonten kautta takaisin vereen, mikä varmistaa homeostaasin. Muussa tapauksessa, jos veren osmoottinen paine laskee, syntyy nestetasapainon häiriö ja sen seuraukset. Imusuonten roolin vuoksi lymfaturvotus liittyy usein laskimosairauksiin ja syöpään. Nesteen kertyminen kudoksiin aiheuttaa myös fibroosia, kroonista tulehdusta ja kudosmuutoksia.

Lymfaattista järjestelmää voidaan pitää omana elimenään, sillä viimeaikaisessa tutkimustyössä on osoitettu lymfangiogeenisiä tekijöitä, erityisiä lymfaattisia merkkiaineita ja lymfaattisia endoteelisoluja (jotka eroavat verisuonten endoteelisoluista). Ajatusta erityisestä elimestä vahvistaa se, että imusolmukkeita on jo 6-7 viikon ikäisillä ihmisalkioilla, jotka versovat alkion suonista.6

LYMPHÄJÄRJESTELMÄN FYSIOLOGIA

Toiminnallinen anatomia
Lymfajärjestelmä koostuu kapillaareista, keräysverisuonista, imusolmukkeista, runko-osista ja kanavista, joilla kullakin osa-alueella on erityinen anatomia ja tehtävä. Imusuonet voidaan anatomisesti jakaa kahteen osaan, alkuperäisiin imusuoniin ja kerääviin imusuoniin. Alkuperäiset imusuonet sijaitsevat kudoksissa lähellä veren mikroverisuonia. Jopa intravitaalimikroskooppi, joka paljastaa mikroverisuonet ja punasolut, ei pysty erottamaan alkulymfaatteja, joiden koko (halkaisija 10 µm – 60 µm) on vaikeuttanut tutkimuksia. Schmid-Schönbein7 on hiljattain havainnut, että alkulymfaattien seinämä koostuu löysistä, litistyneistä ja päällekkäisistä endoteelisoluista, joiden seinämässä ei ole riittävästi adheesiomolekyylejä, kuten VE-kateriineja, ruiskuttamalla mikropalloja arteriooleihin ja käyttämällä histologisia menetelmiä. Ankkurointisäikeet sitovat endoteelisolut tiukasti ympäröiviin kudoksiin. Basaalilaminan epäjatkuvuus mahdollistaa makromolekyylien ja solujen pääsyn lymfaan.8 Schmid- Schönbein esitti, että alkulymfaattiset imusuonet sisältävät endoteelien mikroventtiilejä (kuva 1),9 jotka mahdollistavat nesteen pääsyn interstitiumiin, mutta eivät poistu siitä.7 Alkulymfaattiset imusuonet eivät ole supistumiskykyisiä, vaan lymfanmuodostus niissä edellyttää ympäröivien kudosten ajoittaista laajenemista ja kokoonpuristumista.”

Paisumisen aikana interstitiaalinen neste pääsee imusuoniin endoteelin mikroventtiilien kautta, koska imusuonensisäinen paine on alhaisempi kuin interstitiaalisen nesteen paine. Ympäröivien kudosten kompressio pakottaa imunesteen kohti kerääviä imusuonia, joiden sileä lihas voi spontaanisti supistua. Imusuonen venttiilin sisältävä osa ja sen viereinen osa ennen seuraavaa venttiiliä muodostavat toiminnallisen yksikön, jota kutsutaan imusuoneksi ja joka pystyy supistumaan tai laajenemaan. Lymfangionit näkyvät selvästi rotan suoliliepeen verenkierron intravitaalimikroskopiassa, lähellä mikroverisuonistoa ja lipidisolujen ympärillä (kuva 2). Niissä esiintyy spontaania supistumista, ja niiden läpät ovat helposti nähtävissä kuvassa 3.

Kuva 2. Intravitaalimikroskopialla nähty rotan mesenteriaalisten imusuonten lymfahangio.

Kuva 3. Venttiili (avattu ja suljettu) rotan suoliliepeen imusuonista nähtynä intravitaalisella mikroskoopialla.

Keräävät imusuonet valuttavat alkuperäisiä imusuonia kohti solmuja. Pre- ja postnodaaliset imusuonet voidaan erottaa toisistaan. Imusolmukkeet, joita keräävät imusuonet läpäisevät, järjestäytyvät klustereiksi, ja niillä on tärkeä rooli imunesteen ja veren välisessä vaihdossa. Valkosolut, mutta myös kasvainsolut, voivat lisääntyä imusolmukkeissa ja päästä vereen ja elimiin. Solmujen valkosolut fagosytoivat proteiineja ja poistavat ne sitten imusolmukkeesta.

Keräyslymfaattiset imusuonet laajenevat rungoiksi, jotka laskevat rintakanaviin, joista imusolmuke palaa takaisin verenkiertoon. Oikeanpuoleiset imukanavat vastaanottavat imunesteen oikeasta yläneljänneksestä ja laskevat oikeaan solislaskimon alaiseen laskimoon. Tätä lukuun ottamatta kaikki imusuonet valuvat rintalaskimotiehyeen, joka valuu vasempaan kaulalaskimoon. Poikkeuksena ovat suoliston, maksan ja lannerangan imusuonet, jotka valuvat vatsaontelossa sijaitsevaan cisterna chyliin.

Koska imusuonet eivät ole täynnä nestettä, ne ovat suojassa hydrostaattisilta ongelmilta painovoiman aikana, toisin kuin suonet. Lymfaattinen järjestelmä käsittää imunesteen (kiertävä neste), verisuonet (samansuuntaiset kuin suonet), keräysverisuonten varrella olevat solmut ja eristetyt solmut suolen seinämässä ja erikoistuneissa elimissä (kuten nielurisoissa, kateenkorvassa ja pernassa). Toisin kuin verisuonisto, lymfaattinen järjestelmä ei ole suljettu piiri.

Pumppaustoiminta
Lymfaattisessa järjestelmässä on kaikki interstitiaalisen nesteen aktiiviseen pumppaamiseen tarvittavat anatomiset osat. Vuosikausia lymfaattista järjestelmää pidettiin passiivisena pumppuna ja se herätti vain vähän kiinnostusta. Viime vuosikymmeninä tutkimukset ovat osoittaneet imusuoniston pumppausaktiivisuuden. Toimiakseen pumppu tarvitsee paine- ja tilavuuseron, joka voi syntyä verisuonten supistuvuudesta tai ulkoisen paineen muutoksista. Alkuperäisissä imusuonissa on kaksi venttiilijärjestelmää: endoteeliset mikroventtiilit ja klassiset intralymphaattiset venttiilit. Tämä kaksiventtiilijärjestelmä mahdollistaa yksisuuntaisen virtauksen alkulymfaattisten imusuonten puristumisen ja laajenemisen aikana. Nämä puristus- ja laajenemisliikkeet riippuvat lihassupistuksesta, hengitysliikkeistä (erityisesti sisäänhengityksestä), valtimopulsaatioista, asentomuutoksista ja ihon kireydestä.10 Lymfa virtaa noin 125 ml/h, ja tämä virtausnopeus voi kasvaa 10-kertaiseksi liikunnan aikana.

Lymfhangionit voivat toimia pumppuna, kun ne kuljettavat imusolmuketta aktiivisesti painegradienttia vasten, tai kanavana, kun ne kuljettavat imusolmuketta passiivisesti painegradienttia alemmas, niin kuin Quick11ja Gashev12 ovat kuvanneet. Transmuraalinen paine on tärkeä hydrodynaaminen tekijä imusuonten supistuvuuden kannalta. Se muokkaa supistusten voimakkuutta ja taajuutta. Zhang et al13 kuvasivat liikeaallon etenemistä lymphangionista toiseen, mikä johtuu tahdistinpaikasta venttiilin sisääntulopuolella kussakin lymphangionissa. Virtaus liittyy kahden lymfangionin välisiin paineenmuutoksiin ja stimuloi uutta supistumista. Quick ja Gashev ehdottavat, että endoteelin reaktio seinämän jännitykseen ja leikkausjännitykseen lähellä sisääntuloventtiilin kohtaa voisi olla yksi imusuonten liikkeestä vastaavista mekanismeista.

Johtavissa imusuonissa on sileää lihasta, joka supistuu 1-15 sykliä minuutissa,14 vaihevastakkain: yksi lymfahengitys supistuu, kun seuraava laajenee, joten yksi on tyhjä, kun seuraava on täynnä.

Lymfahengitysuonten sisäinen paine on matala (muutama mm Hg), mutta ne ovat hyvin herkkiä painegradientille, millä on vaikutusta esimerkiksi turvotuksessa. Muut tekijät voivat häiritä pumpun toimintaa. Esimerkiksi pumppu on aktiivinen vain alhaisella happijännityksellä (25-40 mmHg). Sitä vastoin korkea happipitoisuus estää supistusten taajuutta ja amplitudia.

Lymfaattinen järjestelmä on aktiivinen, mutta joidenkin kirjoittajien mukaan riippuu ympäristöstä, onko se aktiivinen vai passiivinen. Joissakin sairauksissa, joissa tarvitaan huomattavaa nesteen poistoa, imusuonet laajenevat ja menettävät supistumisaktiivisuutensa. Quick ja muut11 ovat osoittaneet matemaattisten mallien avulla, että imunesteitä pitkin vallitsee painegradientti ja ympäröiviin kudoksiin kohdistuu ylipaine. Tällöin tyhjennys on parempi, jos verisuonet laajenevat sen sijaan, että ne supistuisivat spontaanisti.

Lymfaattinen järjestelmä on erittäin sopeutumiskykyinen ja herkkä pienille sisäisille tai ulkoisille paine-eroille. Embryologisesti lymfaattiset endoteelisolut voidaan erottaa verisuonten endoteelisoluista, ja niillä on spesifiset reseptorit, mikä viittaa siihen, että niillä on myös spesifinen farmakologinen tehtävä.

LYMFAATTISEN JÄRJESTELMÄN FARMAKOLOGIA

Koska lymfaattista järjestelmää verrattiin verisuonistoon, verisuonten verisuoniin on testattu verisuonten verisuonten kautta vaikuttavia lääkeaineita, mutta tiedämme, että lymfaattisten endoteelisolujen reseptorit eroavat verisuonten endoteelisolujen reseptoreista. Jotkin vasoaktiiviset aineet voivat säädellä imusuonten toimintaa. Useita aineita, erityisesti sydän- ja verisuonilääkkeitä, on testattu in vitro (naudan eristetyt imusuonet) ja eläimillä (lampaat, rotat). On osoitettu, että imusuonet ovat herkkiä vasoaktiivisille lääkeaineille, kuten typpioksidin (NO) luovuttajille,15,16 prostaglandiineille ja tromboksaanille.17 NO:n kaltaisilla vasodilataattoreilla on taipumus vähentää imusuonten pumppauksen voimaa ja taajuutta. Vasokonstriktorisilla aineilla, kuten tromboksaanilla, näyttää olevan päinvastainen vaikutus.

Rottien suoliliepeen imusuonten intravitaalimikroskopialla testattiin adrenergisten lääkkeiden vaikutusta imusuonten toimintaan. Reseptoriantagonistit alfa 1 (pratsosiini) ja alfa 2 (johimbiini) eivät muuta imusuonten läpimittaa tai supistumisaktiivisuutta, mikä viittaa siihen, että imusuonissa ei ole adrenergistä tonusta. Noradrenaliini ja fenylefriini lisäävät supistumistiheyttä ja pienentävät läpimittaa. Nämä kokeet osoittavat, että imusuonten toimintaa voidaan lisätä alfa-1- mutta ei alfa-2-adrenoreseptorien kautta.18

Bradykiniini lisää alkuperäisten imusuonten supistumistiheyttä, -voimakkuutta ja -kestoa.19,20 Sen vaikutus rotan suoliliepeen imusuoniin voidaan havainnollistaa intravitaalimikroskoopialla (kuva 4).

Kuva 4. Bradykiniinin vaikutus imusuonten supistumiseen.

Taustalla viimeaikainen kiinnostus imusuonistoa kohtaan ja sen osoittaminen, että imusuonisto on verisuonistosta erillinen ja erilainen järjestelmä, jolla on spesifisiä imusuoniston endoteelisoluja, Ohhashi21 on tarkastellut imusuonistoa koskevaa uutta farmakologista tutkimusta. Esimerkiksi lymfaattisten endoteelisolujen endogeenisen NO:n ja reaktiivisten happiradikaalien (ROR) muodostumisella ja ATP-herkkien kaliumkanavien (KATP) aktivoitumisella on osoitettu olevan merkitystä lymfakuljetuksen säätelyssä. Näistä endoteelisoluista (konstitutiivisen NO-syntaasin kautta) vapautuva NO estää pumpun toiminnan rytmiä ja amplitudia. ATP indusoi dilataatiota ja estää myös lymfapumpun toimintaa. Asetyylikoliini saa aikaan imusuonten relaksaation NO:n vapautumisen kautta, ja sillä on negatiivisia kronotrooppisia ja inotrooppisia vaikutuksia pumppuun. Endoteliini lisää lymfaattista vasomotivaatiota, jossa on mukana kalsiumia.

Koska lymfaattisilla verisuonilla on merkitystä kasvainmetastaaseissa, Ohhashi mainitsee myös kasvainsolujen vapauttamat aineet, kuten NO:n ja sen johdannaiset, jotka vähentävät pumpun aktiivisuutta. Imusuonissa tai imusolmukkeissa olevat erittyvät makrofagit vapauttavat bakteerien lipopolysakkaridien aktivoituessa NO:ta ja vasodilatoivia prostaglandiineja, mikä vähentää pumpun aktiivisuutta. Turvotus on yksi alhaisen pumppuaktiivisuuden seurauksista.

LYMFAATTINEN JÄRJESTELMÄ SAIRAUKSISSA

Lymfaattisen järjestelmän vaurioituminen voi aiheuttaa lymfaturvotusta. Primaarinen lymfedeema on perinnöllinen sairaus, joka voi esiintyä eri puolilla kehoa ja eri ikäisinä. Yleisempi on sekundaarinen lymfaturvotus, joka voi johtua tulehduksesta, bakteerien tai loisten tunkeutumisesta, tukkeutumisesta leikkauksen jälkeen tai kasvainten säteilytyksestä. Tämä on kapillaariseinämän voimien epätasapainon kliininen ilmentymä. Turvotus on nesteen ylimääräinen kertyminen interstitiaaliseen tilaan, jota kapillaarit eivät ole imeneet takaisin tai imusuonet eivät ole ottaneet vastaan. Se voi johtua tukoksista, imunestejärjestelmän vajaatoiminnasta, lisääntyneestä proteiinien läpäisevyydestä, tulehduksesta ja plasman proteiinien vähenemisestä. Ihmisillä bentsopyroneita (kumariini, okserutiinit ja diosmiini), flavonoideja ja ruscus-uutetta käytetään korkean proteiinipitoisuuden turvotuksen hoitoon. Ne vähentävät turvotusta ja kipua sekä parantavat paranemista ja hapensaantia. Bentsopyronit lisäävät makrofagien määrää, jotka lyysaavat ylimääräisiä proteiineja, ja parantavat pumppausta keräämällä lymfaatteja.22

Lymfaattisella järjestelmällä on tärkeä rooli immuunipuolustuksessa.23 Imusuonet ja solmukkeet kuljettavat vasta-aineita, lymfosyyttejä, mutta myös bakteereja. Imunestejärjestelmällä on suuri merkitys kaikissa sairauksissa, joihin liittyy tulehdusprosessi (nivelreuma, lupus, skleroderma). AIDSissa HIV voi levitä imusuonten kautta, mikä voisi olla antiviraalisen lääkityksen kohde. Imusuonisto on myös vuorovaikutuksessa ruoansulatuksen kanssa auttaen rasvan takaisinimeytymistä, ja sen toimintahäiriö voi johtaa aliravitsemukseen, askitekseen ja liikalihavuuteen.

Kuten edellä on nähty, imusuonistolla on merkitystä monissa sairauksissa, jotka johtuvat eri elimistä (maksa, sydän, munuaiset, vatsa, veri) ja erilaisista syistä (virukset, bakteerit, verenvuotosokki, elimensiirto, autoimmuniteetti). Useimmissa tapauksissa kliininen oire on turvotus.

LYMFAATTISEN JÄRJESTELMÄN ROOLI SYÖPÄTAUDIN HAJAUTUMISESSA

Lymfaattisilla verisuonilla on ratkaiseva merkitys kiinteiden kasvainten leviämisessä, erityisesti rinta-, keuhko-, paksusuoli- ja eturauhaskasvainten levinneisyydessä.5 Syöpäsolut kulkeutuvat imusuonten kautta imusolmukkeisiin, joista ne sitten leviävät toisiin solmupisteisiin ja elimiin. Kasvainsolut itse aiheuttavat lymfangiogeneesin erittämällä aineita, jotka käynnistävät imusuonten lisääntymisen. Lymfaattinen järjestelmä itsessään voi myös olla syövän, kuten lymfooman, syntypaikka, joka johtuu lymfosyyttien muuntumisesta.

YHTEENVETO

Vuosien jälkeen, jolloin lymfaattinen järjestelmä oli jäänyt vähemmälle huomiolle, uudet työt ovat osoittaneet, että sillä on keskeinen rooli tai että se on osallisena tulehduksessa, syövässä, astmassa, elinsiirron hyljintätilanteessa ja lymfaturvotuksessa. Tämä uusi tutkimuksellinen kiinnostus on jo johtanut edistysaskeliin ennaltaehkäisyssä ja hoidossa, kuten anti-VEGFR-3-vasta-aineeseen, joka estää imusuoniston uusiutumista, ja lymfaturvotuksen geeni- tai geenituotehoitoon.24