Small Beginnings: Do They Matter? The Importance of Lymphovascular Invasion in Early Breast Cancer

Räätälöidyn hoidon aikakaudella rintasyövän systeemisen hoidon arvioinnissa on yhä enemmän otettu huomioon kasvaimen ja isännän biologiset ominaisuudet. Vakiintuneisiin rintasyövän ennustetekijöihin – niihin, jotka määrittävät rintasyövän luonnollisen historian – kuuluvat kainalosolmukkeiden status, kasvaimen koko, histologinen aste, hormonireseptoristatus, HER-2:n ilmentyminen ja lymfovaskulaarisen invasiivisuuden esiintyminen. Näiden tekijöiden perusteella päätetään usein, käytetäänkö adjuvantti systeemistä hoitoa. Ennustavat merkkiaineet, kuten estrogeenireseptorin (ER) alfa, progesteronireseptorin ja HER-2-proteiinin ilmentyminen, ovat sitä vastoin tehokkaita välineitä tietyntyyppisen hoidon valinnassa. Tekniikat, joilla tutkitaan samanaikaisesti lukemattomia genomisia, transkriptionaalisia tai proteomisia tekijöitä, niin sanotut ”omics”-tekniikat, hallitsevat tällä hetkellä tätä alaa.

Tällä molekyylien aikakaudella on tärkeää pohtia klassisen histopatologian jatkuvaa merkitystä. Yksi tällainen ominaisuus on lymfovaskulaarisen invaasion tunnistaminen. Sen merkitys ennusteessa esitettiin vuonna 2007 St Gallenin konsensuskonferenssissa ( 1 ), kun laaja lymfovaskulaarinen invaasio tunnistettiin tekijäksi, jonka avulla voidaan tunnistaa naiset, joilla on kohtalainen riski uusintariskin suhteen, verrattuna matalaan riskiin. Näitä klassisia histologisia tutkimuksia on vahvistettu immunohistokemiallisella analyysillä. Esimerkiksi immunohistokemialliset tutkimukset mikrovaskulaarisen tiheyden arvioimisesta verisuonimerkkiaineilla, kuten CD31- ja CD34-antigeeneillä, ovat yleensä osoittaneet yhteyden värjäytymisen laajuuden ja myöhemmän metastaattisen taudin suuremman todennäköisyyden ( 2 ), lyhyemmän relapsivapaan väliajan ja heikentyneen kokonaiselossaoloajan välillä potilailla, joilla on solmukohdanegatiivinen ja ER-negatiivinen rintasyöpä ( 3 ). Kasvaimen esiintymisellä peritumoraalisissa pienissä imusuonitiloissa, riippumatta imusuonitiheydestä, on osoitettu olevan keskeinen merkitys kasvaimen etenemisessä ( 4 ). D2-40 tai podoplaniini, uusi vasta-aine, värjää selektiivisesti imusuonten endoteelia. Tämän vasta-aineen käyttökelpoisuus spesifisenä merkkiaineena imusuonten invaasion havaitsemisessa rutiinipatologisessa tutkimuksessa on kehittymässä ( 5 , 6 ). Viimeaikaiset tutkimukset ( 7 , 8 ) ovat osoittaneet, että D2-40 on herkempi lymfovaskulaarisen invaasion havaitsemisessa kuin rutiininomainen histologinen havaitseminen tai CD31:llä havaittu verisuonten invaasio. On edelleen kiistanalaista, miten kasvainsolut pääsevät kasvaimen invasiiviseen etupäähän jo olemassa olevien imusuonten kautta tai vasta muodostuneiden imusuonten kautta; D2-40:llä havaittu imukanavainvaasio yhdessä suuren CD31-mikroverisuonitiheyden kanssa on yhdistetty rintasyövän taudin lopputulokseen, kuten yksimuuttuja- ja monimuuttuja-analyyseissä on osoitettu.

Useat tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet, että lymfavaskulaarinen invasiivisuus on epäsuotuisa ennusteellinen tekijä uusiutumisen ja eloonjäämisen kannalta solmukohdanegatiivisilla potilailla yhdessä muiden riskitekijöiden, kuten kasvaimen asteen ja koon sekä reseptoristatuksen, kanssa ( 9 ). On tuotu esiin tarve prospektiiviselle tutkimukselle sen yksittäisen roolin määrittelemiseksi. Tässä lehdessä Ejlertsen ja muut ( 10 ) raportoivat kattavan analyysin lymfovaskulaarisen invaasion ennustearvosta vuosina 1996-2002 Tanskan rintasyöpäosuuskuntarekisteriin (Danish Breast Cancer Cooperative Group registry) osallistuneiden 15 659 naisen kasvaimissa. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida, oliko lymfovaskulaarinen invasiivisuus yksittäinen riippumaton ennustetekijä, jonka avulla varhaisvaiheen rintasyöpäpotilaat voitiin luokitella matalan ja korkean uusiutumisriskin potilaiksi. Lymfovaskulaarista invaasiota todettiin vain 15 prosentissa kasvaimista. Tilastollisesti merkitsevä ero invasiivisen syövän taudista vapaassa 5-vuotisjaksossa havaittiin: 79,5 % (95 %:n luottamusväli = 78,7-80,2 %) potilailla, joilla ei ollut lymfovaskulaarista invaasiota, ja 54,5 % (95 %:n luottamusväli = 52,4-56,6 %) potilailla, joilla oli lymfovaskulaarinen invaasio. Nämä erot heijastuivat kokonaiseloonjäämisluvuissa, jotka olivat 87,3 % (95 %:n CI = 86,7-87,8 %) ja 66,0 % (95 %:n CI = 64,1-67,9 %) potilailla, joilla ei ollut lymfovaskulaarista invaasiota, ja ne säilyivät monimuuttuja-analyysissä. Lopuksi tutkimuksessa saatiin odottamaton ja jossain määrin pettymyksen aiheuttava tulos, jonka mukaan lymfovaskulaarinen invaasio liittyi epäsuotuisaan lopputulokseen potilailla, joiden uusiutumisriski on suuri muiden tunnustettujen ennustetekijöiden perusteella, mutta ei potilailla, joiden riski on pieni samojen kriteerien perusteella. Näin ollen se ei ilmeisesti ole hyödyllinen keino jaotella pienen riskin ryhmää, ryhmää, johon monet lääkärit ja potilaat haluaisivat apua. Tämä havainto on ristiriidassa vuonna 2007 annettujen St. Gallenin konsensussuositusten kanssa, joissa laajan imusolmukevaltauksen katsottiin riittävän nostamaan potilaat matalan riskin potilaista keskisuuren uusiutumisriskin potilaiksi.

Tämän tutkimuksen vahvuuksia on useita. Se on peräisin koko väestön kattavasta tietokannasta, johon kuuluivat lähes kaikki Tanskassa seitsemän vuoden aikana diagnosoidut rintasyöpään sairastuneet naiset, joita hoidettiin vakioalgoritmien mukaisesti ja joiden kasvaimia analysoitiin ennalta määritellyllä tavalla useiden tekijöiden, kuten lymfovaskulaarisen invasiivisuuden, osalta. Se on osoittanut odotetun yhteyden lymfovaskulaarisen invasiivisuuden ja muiden huonon ennusteen piirteiden välillä, kuten positiivinen nodaalistatus, kasvaimen yli 2 cm:n koko, duktaalinen histologia, aste 2 tai 3, ER-negatiivisuus ja adjuvanttisen endokriinisen hoidon ja/tai solunsalpaajahoidon käyttö ( P < 0,001 kullekin). Tämä yhdenmukaisuus muiden töiden kanssa antaa uskottavuutta tämän tutkimuksen tuloksille. Lopuksi todettakoon, että testi on ”matalan teknologian” testi, joka voitaisiin teoriassa suorittaa käytännössä missä tahansa diagnostisessa laboratoriossa, vaikka se edellyttääkin kahta asiaa – arvokasta patologin aikaa ja standardoitujen kriteerien saatavuutta, jotka ovat helposti toistettavissa kaikissa patologian laboratorioissa.

Tutkimuksen rajoitukset ovat myös todellisia. Lymfovaskulaarisen invasiivisuuden määrittämisen toistettavuutta tai sen laajuutta ei dokumentoitu, vaan käytettiin pikemminkin dikotomista raja-arvoa ”läsnä” tai ”ei läsnä”. HER-2-testausta ei tehty, ja tutkimusjakso edelsi useiden nykyaikaisten liitännäishoitojen, kuten aromataasinestäjien, HER-2-vastaisten hoitojen ja taksaanien, rutiinikäyttöä. Tärkeintä on, että jopa tämä suuri otos saattaa olla liian pieni, jotta voisimme olla varmoja yhdestä tutkimuksen ensisijaisesta johtopäätöksestä: lymfovaskulaarinen invaasio liittyy huonompaan lopputulokseen jokaisessa potilasryhmässä, lukuun ottamatta niitä potilaita, joiden uusiutumisriski on pieni. Jälkimmäinen päätelmä perustuu siihen, että lymfovaskulaarista invaasiota havaittiin 54:llä matalan riskin naisella noin 15 000:sta tutkitusta naisesta. Näin ollen on mahdollista, että tämä havainto saattaa tilastollisesta merkitsevyydestä huolimatta edustaa pikemminkin pelkkää sattuman leikkiä kuin olennaista löydöstä.

Kaksi keskeistä tulevaisuuden kysymystä ovat niiden molekulaaristen tekijöiden määrittäminen, joilla on merkitystä lymfovaskulaarisessa invaasiossa, ja niiden muutosten kliiniset vaikutukset. Tämä tutkimus tarjoaa ennennäkemättömän tilaisuuden arvioida CD31:n ja D2-40:n kaltaisten uudempien lymfovaskulaarisen invasiivisuuden merkkiaineiden kliinistä vaikutusta hyvin merkityissä näytteissä, jotka ovat peräisin hyvin laajasta ja valikoimattomasta populaatiosta; on ajateltavissa, että tällaiset värjäykset voisivat tarkentaa kykyämme erottaa ennuste tarkemmin. Lisäksi antiangiogeenisten hoitojen hyödyllisyyttä rintasyövässä arvioidaan parhaillaan. Kahden metastasoitunutta rintasyöpää koskevan tutkimuksen ( 11 , 12 ) mukaan bevasitsumabilla on merkitystä yhdessä taksaanihoidon kanssa, ja sen hyödyllisyyttä korkean riskin varhaisvaiheen rintasyövässä arvioidaan parhaillaan. On ehdotettu, että matala-annoksisella viikoittaisella tai metronomisella solunsalpaajahoidolla voisi olla antiangiogeenisiä ominaisuuksia ( 13 ). Monikohdistettuja pienimolekyylisiä inhibiittoreita, joilla on antiangiogeenisiä vaikutuksia, testataan kliinisesti rintasyövässä. Näiden lähestymistapojen ennakoivia merkkiaineita tarvitaan kipeästi. On tutkittava, voisivatko lymfovaskulaariseen invaasioon liittyvät merkkiaineet ennustaa myös antiangiogeenisen hoidon onnistumista.