Patogeneesi
Clostridium tetani tuottaa kahta eksotoksiinia, tetanolysiiniä ja tetanospasminia.10,70,71 Tetanolysiini on happiherkkä hemolysiini, joka on sukua streptolysiinille ja Clostridium perfringens -bakteerista peräisin olevalle θ-toksiinille. Sillä saattaa olla osuutta infektion syntymiseen inokulaatiokohdassa, mutta sillä ei ole muuta tunnettua roolia taudin patogeneesissä.85 Tetanospasmiini, josta käytetään nimitystä jäykkäkouristustoksiini, on hermomyrkky, joka aiheuttaa jäykkäkouristuksen ilmenemismuodot. Toksiini on proteiini, jota tuotetaan solunsisäisesti bakteerin kasvun logaritmisessa vaiheessa ja vapautuu autolyysissä. Jäykkäkouristustoksiinin geenit ja sen transkriptionaalinen säätelijä ovat plasmidilla.86-88 Havaitut erot C. tetani -vertailukantojen toksiiniherkkyydessä liittyvät kantojen muodostavien kloonien heterogeenisuuteen; alhaisempi toksiiniherkkyys on seurausta siitä, että organismeja, joissa on ja joissa ei ole plasmidia, sekoitetaan keskenään.89
Jäykkäkouristustoksiinin molekyylipainon on arvioitu olevan noin 150.000 kda, ja se syntetisoituu yhdeksi ainoaksi monipolypeptidiseksi alkuainetta tuottavaksi ketjuksi. Kun prototoksiini vapautuu solukuoleman seurauksena, bakteeri- tai kudosproteaasit pilkkovat sen aktiiviseksi muodoksi, joka koostuu 50 000 kDa:n kevyestä ketjusta, myrkyllisestä domeenista, ja 100 000 kDa:n raskaasta ketjusta, jossa on kaksi membraaniin sitoutumiseen ja translokaatioon liittyvää domeenia. Kevyttä ja raskasta ketjua pitää yhdessä yksi disulfidisidos; toinen disulfidisidos yhdistää kaksi raskaan ketjun kohtaa.90-92 Toksiinin kolme erillistä domeenia liittyvät erillisiin vaiheisiin, joita ovat hermosolureseptorin sitoutuminen, internalisaatio, aksoninsisäinen kulkeutuminen, kalvotranslokaatio ja kohde-entsyymiaktiivisuus. Raskaan ketjun karboksiterminaalinen pää (HC eli fragmentti C) sitoutuu reseptorikohtiin ja sitä tarvitaan endosytoosin kautta tapahtuvaan internalisaatioon;93 raskaan ketjun aminoterminaalinen pää (HN) välittää aksoninsisäistä kuljetusta ja keskushermoston interneuroneissa toksiinimolekyylin translokaatiota neuronin sytosoliin92,94,95. Kevytketju on endopeptidaasi, joka on vastuussa tetanospasmin spesifisistä toksisista ominaisuuksista (käsitellään myöhemmin).92,96
Tetanustoksiini on yksi voimakkaimmista tunnetuista myrkyistä painon perusteella, koska se on ehdottoman neurospesifinen ja toimii entsymaattisesti vaikutuskohdassa.96 Jo 1 ng/kg tappaa hiiren; 0,3 ng/kg tappaa marsun.97 Arvioitu ihmisen pienin tappava annos on alle 2,5 ng/kg.97 Eri lajit reagoivat toksiiniin eri tavoin: kissat, koirat, linnut ja pikkulinnut ovat suhteellisen vastustuskykyisiä sen vaikutuksille; hiiret, marsut, apinat, lampaat, vuohet ja erityisesti hevoset ovat herkkiä. Humeau ja työtoverit kuvasivat todisteita siitä, että nämä erot johtuvat erityisistä eroista toksiinin sitoutumisessa ja välittäjäaineiden salpausaktiivisuudessa.98
Infektio alkaa tavallisesti itiöiden inokulaatiolla haavoihin, johon liittyy kudosvaurio, nekroosi ja itiöiden itämiselle ja bakteerien lisääntymiselle välttämättömät anaerobiset olosuhteet. Ioninen kalsium näyttää lisäävän paikallista nekroosia ja C. tetani -infektion todennäköisyyttä; sen esiintyminen haavoja saastuttavassa maaperässä voi tehostaa itiöiden itämistä ja bakteerien replikaatiota.99
Toksiinin kulkeutuminen infektoituneesta kohdasta keskushermostoon on monimutkaista (kuva 33-2). Solunulkoisen vapautumisen jälkeen toksiini diffundoituu viereisen lihaskudoksen α-motoneuronien neuromuskulaarisiin liitoksiin tai imusuonistoon, joka kuljettaa toksiinin verenkiertoon, mikä johtaa systeemiseen leviämiseen ja laajalle levinneeseen imeytymiseen.10,100 Toksiini pääsee α-motoneuroneihin kahden reseptorin peräkkäisen sitoutumisprosessin kautta, johon liittyy spesifisiä polysialgangliosideja ja mahdollisesti glykoproteiineja lipidilautojen mikroalueilla, minkä jälkeen se sisäistyy klatriinivälitteisen endosytoosin avulla.95,101-107 Sisäistyttyään toksiini kulkeutuu spesifisen retrogradisen aksonikuljetusjärjestelmän avulla motoneuronin solukalvoon vauhdilla 3-13 millimetriä tunnissa.96,106,108-111 Mekanismi, jolla se vapautuu vierekkäisiin synaptisiin liittymiin, on epäselvä.96,102,106 Pääsy vierekkäisiin inhiboiviin interneuroneihin keskushermostossa tapahtuu synaptisen vesikkelin takaisinoton (kierrätyksen) kautta, jolloin toksiini sitoutuu synaptisen vesikkelin kalvoproteiiniin SV2 ja endosytoituu synaptisen vesikkelin luumeniin.106,108,112,113
Kun kevytketju on inhiboivan hermosolun sisällä, se siirtyy hermosolun sytosoliin membraanitranslokaation avulla vesikkelin membraaniin luodun kanavan kautta, jonka toksiinimolekyylin HC-osan aminoterminaalinen osa on luonut. Sytosolissa raskaan ja kevyen ketjun välinen disulfidisidos katkeaa, jolloin kevyt ketju vapautuu aloittamaan myrkyllisen entsymaattisen toimintansa.96,102,113 Kevyt ketju on sinkki-endoproteaasi, joka pilkkoo peptidisidoksia synaptobrevinissä, synaptisen vesikkelin proteiinissa, joka on välttämätön vesikkelin fuusioimiseksi plasmakalvoon. Ilman ehjää synaptobreviiniä synaptiset vesikkelit kerääntyvät hermopäätteeseen eivätkä pysty vapauttamaan sisältämiään inhiboivia välittäjäaineita glysiiniä tai γ-aminovoihappoa (GABA).83,96,114-116 Kun inhibitio on estynyt, eksitatoristen hermosolujen lisääntynyt lähtötason laukaisunopeus johtaa lihasjäykkyyteen, jota seuraa hallitsemattomien eksitatoristen refleksien moninkertaistuminen, joka aiheuttaa tyypillisiä tetanisia kouristuksia ja harvemmin aivotasolla kouristuksia.1,10,92,117-119
Tetanustoksiini ei läpäise veri-aivoestettä100; neuronikuljetus on ainoa keino päästä keskushermostoon.10,120-122 Intaktin toksiinin transsynaptinen kuljetus mahdollistaa sen siirtymisen selkäytimen inhiboiviin neuroneihin ja laajemman leviämisen keskushermostossa. Toipuminen voi riippua uusista toiminnallisista yhteyksistä tai toksiinin hajoamisesta.123-125
Tetanospasmin voi vaikuttaa perifeerisissä hermo-lihasliitoksissa, selkäytimessä, aivoissa ja sympaattisessa hermostossa.10,29-32,95,118,119 Paikallisessa jäykkäkouristuksessa toksiinin kulkeutuminen tapahtuu sairastuneen lihaksen neuromuskulaarisesta liitoksesta ilman hematogeenista leviämistä; vallitseva vaikutus kohdistuu selkäytimen glyserergisiin inhibitorisiin neuroneihin.1,126 Yleistyneessä jäykkäkouristuksessa toksiinin hematogeeninen leviäminen mahdollistaa laajemman imeytymisen neuromuskulaarisissa liitoksissa; vallitseva vaikutus kohdistuu GABAergisiin supraspinaalisiin inhibitorisiin neuroneihin.1,126 Kliininen oireyhtymä vaikuttaa lähes identtiseltä strykniinimyrkytyksen kanssa, joka vaikuttaa sitoutumalla kilpailevasti motoneuronien postsynaptisiin glysiinireseptoreihin.127 Tetanospasminin on myös osoitettu häiritsevän useiden muiden välittäjäaineiden, kuten asetyylikoliinin, vapautumista perifeerisissä somaattisissa ja autonomisissa hermoissa.98,113 Tämä selittää autonomisen toimintahäiriön vaikeissa tautitapauksissa, veltostuneen kallohermopalpauksen kefaalisessa jäykkäkouristuksessa ja perifeerisen lihasheikkouden, joka usein peittyy keskushermoston inhibitorisen eston dramaattisempien ilmenemismuotojen alle. Yksityiskohtaisempaa tietoa jäykkäkouristustoksiinista löytyy viimeaikaisista katsauksista.92,96,98,102,106,128
.