Abstract
Toxoplasma gondii on yleinen pakollinen solunsisäinen loinen, joka infektoi kroonisesti yli kolmanneksen maailman väestöstä. Keskeistä loisen levinneisyydelle on sen kyky muodostaa kroonisia ja ei-immunogeenisia bradysoiittikystia, jotka tyypillisesti muodostuvat tartunnan saaneiden nisäkkäiden, myös ihmisten, aivo- ja lihassoluihin. Akuutti kliininen infektio aiheuttaa tyypillisesti neurologisia ja/tai silmävaurioita, mutta krooninen infektio on viime aikoina yhdistetty käyttäytymismuutoksiin. Kroonisen infektion syntyyn ja ylläpitoon liittyy tasapaino isännän immuniteetin ja loisen immuunivasteen kiertämisen välillä. Tässä hahmotellaan Toxoplasma gondii:n ja keskushermoston solujen välistä tunnettua solujen välistä vuorovaikutusta ja tarkastellaan Toxoplasma gondii:n raportoituja vaikutuksia käyttäytymiseen ja neurologisiin sairauksiin. Lopuksi tarkastelemme uusia teknologioita, joiden avulla voimme ymmärtää paremmin isännän ja patogeenin vuorovaikutusta.
1. Johdanto
Toxoplasma gondii kuuluu heimoon Apicomplexa, joka koostuu solunsisäisistä loisista, joilla on tyypillisesti polarisoitunut solurakenne ja monimutkainen sytoskeletti- ja organellarijärjestely niiden apikaalipäässä . Tämä pakollinen solunsisäinen loinen voi infektoida ja lisääntyä käytännössä missä tahansa nisäkkäiden tai lintujen tuman omaavassa solussa . Uskotaan, että T. gondii -loisen tärkein tartuntatapa ihmisiin on raa’an tai raa’an lihan nauttiminen . Lisäksi T. gondii -loisen vertikaalinen leviäminen on myös mahdollista, kun naaras saa primaaritartunnan raskauden aikana, mikä voi johtaa sikiön sairastumiseen, kuten hydrokefaliaan. T. gondii -infektio onkin ensisijainen syy sikiön epämuodostumiin Yhdysvalloissa . Jopa 80 prosenttia väestöstä voi saada tartunnan riippuen ruokailutottumuksista ja altistumisesta kissaeläimille, jotka toimivat lopullisina isäntinä ja erittävät ympäristön kannalta kestäviä ookystia ulosteessa . Ookystat voivat säilyä ympäristössä jopa vuoden ajan, saastuttaa elintarvike- tai vesivarastoja ja tartuttaa muita lämminverisiä selkärankaisia . Tuoreen tutkimuksen mukaan ookystainfektiot ovat kliinisesti vakavin tartuntamuoto, jota voi esiintyä suoran kissan ulosteelle altistumisen lisäksi myös kunnallisen juomaveden saastumisen kautta.
Toxoplasma gondii -bakteerin patogeneesissä ja tarttumisessa on kaksi kriittistä solunsisäistä vaihetta: nopeasti lisääntyvä takytsoiittivaihe (tachyzoite-vaihe) ja hitaammin kasvava, kystanmuodostava bradysoiittivaihe. Aluksi ihmisten latenttien infektioiden oletettiin olevan suurelta osin oireettomia. Alkavan AIDS-kriisin aikana Toxoplasma tuli kuitenkin tunnetuksi merkittävänä opportunistisena patogeenina. Kun isännän adaptiivinen immuunivaste heikkenee, loisen kudoskystat repeävät ja vapauttavat bradysoiitteja tuntemattoman mekanismin avulla. Nämä uusiutuvat infektiot mahdollistavat loisen muuntumisen nopeasti jakautuvaan takytsoiittivaiheeseen ja aiheuttavat merkittävää sairastavuutta, mukaan lukien Toxoplasma-enkefaliitti .
Viime aikoihin asti kroonisia T. gondii -infektioita pidettiin suurelta osin vaarattomina muuten terveillä potilailla, huolimatta havaituista neurologisista muutoksista. Viimeaikaiset mallieläimillä tehdyt tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että käyttäytymismuutokset ilmenevät infektion jälkeen . Lisäksi loisinfektion ja neurologisten häiriöiden, kuten skitsofrenian, välillä on viime aikoina havaittu yhteyksiä. Näin ollen on ratkaisevan tärkeää, että sekä isännän että loisen välistä suhdetta sekä infektion ja sairauden välistä suhdetta analysoidaan tarkemmin. Keskeistä näissä kysymyksissä on isännän immuunivasteen osallistuminen, jota vasta aletaan hahmottaa ja ymmärtää.
2. Akuutti infektio ja leviäminen
Primääri-infektion yleisin syy on Toxoplasma gondii -kudoskystien nauttiminen. Selviytyessään mahalaukun prosesseista loinen erkaantuu kulkeutuakseen suoliston epiteeliin ja jatkaa lisääntymistään . Edullisen solunsisäisen lokalisoitumisen ansiosta loinen on suurelta osin suojattu liukoisilta, humoraalisilta tai soluvälitteisiltä antimikrobisilta tekijöiltä, vaikkakin onnistumisen aste voi riippua loisen genotyypistä . TH1-immuunivaste käynnistyy kuitenkin tämän akuutin vaiheen aikana, kuten hiljattain tarkasteltiin . Loinen on kehittänyt sopeutumisia, joiden avulla se voi manipuloida synnynnäistä immuunijärjestelmää, mikä johtaa usein jatkuvaan lisääntymiseen suolistokudoksessa lymfosyyttien ja synnynnäisen immuunijärjestelmän solujen virtauksesta huolimatta . Paradoksaalista kyllä, uskotaan, että nämä solut, erityisesti dendriittiset solut ja makrofagit, ovat solunsisäisesti infektoituneita ja antavat loiselle kyvyn levitä hematogeenisesti ”Troijan hevosen” lähestymistavan kautta .
Kierrossa ollessaan loiset kykenevät vaeltamaan infektoituneiden solujen sisällä ja pysymään takytsoiittimäisessä tilassa ennen adaptiivisen immuunivasteen aktivoitumista . Tämän jälkeen loiset rajoittuvat jotenkin lihas- ja aivokudokseen . Huonosti tunnetun prosessin aikana loisten uskotaan kulkevan veri-aivoesteen muodostavien endoteelisolujen läpi. Lachenmaierin ja muiden hiljattain tekemä tutkimus viittaa siihen, että infektoituneet hiiren aivojen endoteelisolut edistävät infektoituneiden leukosyyttien siirtymistä veriaivoesteen läpi . Sitä, käytetäänkö muita mekanismeja, kuten solunulkoisen loisesteen läpäisyä, pääsemiseksi keskushermostoon, ei vielä tiedetä.
3. Bradyzoiteen muodostuminen
Krooninen, vankka bradyzoite-vaihe on kriittinen loisen siirtymiselle lihansyönnin välityksellä, ja se on todennäköisesti syynä loisen ubiikkiuteen. Kudoskystat koostuvat isäntäsoluista, jotka voivat sisältää 100 tai useampia yksittäisiä loisia, joita ympäröi erilaistumisen aikana syntynyt kystaseinä. Krooniseen vaiheeseen siirtymisen uskotaan johtuvan loisen, isännän tai molempien ulkoisista stressitekijöistä, tai se voi tapahtua spontaanisti riippuen infektoituneesta solutyypistä. Bladerin ja Saeijin mukaan neuronit ja lihassolut erilaistuvat lopullisesti ja poistuvat solusyklistä. He ovat ehdottaneet mallia, jossa takysoiittien kasvua suositaan kasvavien solujen sisällä, mutta kun takysoiitit eivät voi manipuloida isännän solusykliä, bradysoiittien kehitys käynnistyy .
Fysiologisesti tehokkain menetelmä bradysoiittivaiheen indusoimiseksi in vitro on kasvatusmedian pH:n nostaminen 8,0-8,2:een, vaikkakin menetelmästä on olemassa muunnelmia . Toxoplasma gondii -bakteerin altistaminen emäksiselle väliaineelle ennen isäntäsolujen invaasiota tehostaa bradysoiitin erilaistumista . Vaihtoehtoisesti isäntäsolujen lämpöshokki (43 °C) 2 tunnin ajan ennen invaasiota, jota seuraa loisen invaasio 2 tunnin ajan 37 °C:ssa ja infektoituneiden solujen lisälämpöshokki 12-48 tunnin ajan infektion jälkeen, on isäntäsoluille vähemmän haitallinen induktiomenetelmä. Kemialliset induktiomenetelmät, kuten natriumarseniitin, natriumnitroprussidin tai trisubstituoidun pyrrolin (yhdiste 1) käyttö, ovat myös tehokkaita . Ravintoaineiden, kuten aminohappo arginiinin, puute hidastaa kasvua ja tehostaa erilaistumista . Pyrimidiinin de novo -biosynteesin ja pelastusreittien samanaikainen estäminen (alhaisen hiilidioksidipitoisuuden avulla) aiheuttaa myös hidasta kasvua ja erilaistumista bradysoiiteiksi . Isäntäsolun geeniekspression muuttamisen on osoitettu hidastavan takyotsoiittien lisääntymistä, mikä voi indusoida bradysoiittispesifistä geeniekspressiota . Näin ollen eksogeenisen stressin kohdistaminen loiseen näyttää johdonmukaisesti laukaisevan bradysoiittivaiheen muodostumisen in vitro.
Johtuen bradysoiittivaiheen kliinisestä merkityksestä ja kyvystä synnyttää tämä vaihe in vitro, se on ollut useiden tutkimusten kohteena . T. gondii -kystan seinämän kalvon, joka koostuu suurelta osin glykoproteiineista, uskotaan olevan kriittinen loisen rakenne- ja ravinnetarpeiden ylläpitämisessä samalla kun se lieventää isännän immuunijärjestelmän havaitsemista . Muita havaittavia muutoksia tapahtuu subcellulaarisissa organelleissa, kuten tiheiden rakeiden väheneminen ja mikroneemien ja suurten amylopektiinirakeiden lisääntyminen. Loinen vähentää solunjakautumista ja siirtyy rauhalliseen G0-tilaan , ja yleinen proteiinien translaatio hidastuu huomattavasti loisen eIF2-fosforylaation vuoksi. Mielenkiintoista on, että runsaan proteaasi-inhibiittorin tyrmääminen loisessa johti tehostuneeseen bradysoiitin muodostumiseen in vitro . Erilaistumisvaiheessa olevien takysoiittien korkean resoluution aikajaksokokeiden transkriptioprofiilit ovat saatavilla osoitteessa eupathdb.org . Näihin tutkimuksiin sisältyy loisen transkriptiomittauksia useista kannoista, jotka on altistettu erilaisille induktio-olosuhteille, kuten CO2-nälänhoidolle, natriumnitroprussidille, emäksiselle väliaineelle tai yhdiste 1 -käsittelylle. Näiden tutkimusten tulokset eivät ainoastaan vahvista tunnettujen bradyzoite-markkereiden ylössäätelyä, vaan paljastavat myös uudenlaisen joukon varhaisia ylössääteltyjä transkriptejä (Davis PH, käsikirjoitus valmisteilla).
Sullivan ym. mukaan, mukaan bradysoiittikystamuoto vaikuttaa voimakkaasti Toxoplasman menestykseen seuraavalla tavalla: (1) kysta selviytyy ruoansulatuskanavan prosesseista, mikä mahdollistaa invaasion ohutsuoleen; (2) kysta on vastustuskykyinen isännän immuunivasteelle (ja nykyisille lääkehoidoille); (3) loiset säilyvät isännän soluja häiritsemättä koko isännän eliniän ajan; (4) kudoskystoissa olevat bradysoiitit ovat tarttuvia, mikä mahdollistaa lihansyöjien välittämisen.
4. Immuunivaste keskushermostoinfektioon
Keskushermoston kudoksiin tunkeutuessaan loinen luo herkän tasapainon alhaisen metabolisen ja proliferatiivisen aktiivisuuden välittäen samalla isännän immuunijärjestelmän voimakasta aktivoitumista . Samaan aikaan isännän kannalta on edullista tasapainottaa patogeenin tuottoisaa lisääntymistä voimakkaan immunopatologian potentiaalin kanssa. Vaikka useimmat toksoplasman subkliiniset infektiot osoittavat tätä tasapainoa, on huomattava, että eri isännän ja loisen genotyyppien välinen vuorovaikutus mahdollistaa huomattavan vaihtelun havaitussa immuunivasteessa ja infektion kulussa . Koska ihmisen keskushermoston infektioiden tutkiminen on vaikeaa, suurin osa T. gondii CNS-infektion immuunivastetta koskevista tiedoista on peräisin hiirimalleista. Koska hiirten ja ihmisten välillä on tunnettuja immunologisia eroja, efektorimolekyylien vertailu eri lajien välillä voi olla vaikeaa . Näillä malleilla on kuitenkin saavutettu merkittävää ymmärrystä Toxoplasma-infektion soluvälitteisestä immunoregulaatiosta. Taulukkoon 1 on koottu useita tutkimuksia toksoplasmainfektion vaikutuksista keskushermoston soluihin.
Taulukko 1
Keskushermostossa asuvien solujen vaste Toxoplasma gondii -infektiolle.
Keskushermostoon päästyään takyotsoiittiparasiitit näyttävät infektoivan astrosyyttejä, neuroneja ja mikrogliasoluja, mahdollisesti eri affiniteeteilla. Loisten infiltraatiota seuraa CD4+ ja CD8+ T-solujen sisäänvirtaus prosessissa, jota ei vielä täysin ymmärretä, mutta joka on kriittinen T. gondii CNS-infektion hallinnan kannalta ja joka voidaan aktivoida CD28- tai ICOS-stimulaatioreittien kautta . Infektion ja sitä seuraavan lymfosyyttien infiltraation on raportoitu aiheuttavan keskushermoston kudosten rakenteellisia muutoksia, jotka perustuvat kaksifotonikuvahavaintoihin . Synnynnäisen vasteen solukomponentit, kuten makrofagit ja NK-solut, voivat myös päästä keskushermostoon infektion aikana, mutta niiden rooli ei ole yhtä selvä. Aktivoituneiden T-solujen pääpiirre on IFN-gamma-tuotanto, joka on osoittautunut välttämättömäksi loisten uudelleenaktivoitumisen estämisessä immuunisolujen välittämällä tavalla . Vähemmässä määrin myös mikrogliasolut ja muut solut tuottavat IFN-gammaa sekä useita muita pro- ja anti-inflammatorisia sytokiineja ja kemokiineja infektion jälkeen . In vitro -työt viittaavat siihen, että astrosyytit ja mikrogliasolut kykenevät estämään loisen replikaation aktivoituessaan , mikä mahdollisesti selittää, miksi neuronit ovat hallitseva kroonisesti infektoitunut solutyyppi. Lisäksi loisen poistumisprosessi näyttää olevan riippuvainen isäntäsolujen autofagiasta . Tuore raportti kuitenkin viittaa siihen, että mikrogliasolut voivat toimia ”Troijan hevosena” uusiutuvan loisinfektion leviämisessä. T. gondii -bakteerin aiheuttaman akuutin keskushermostoinfektion aikana ja sen jälkeen isännän on säilytettävä tasapaino, jossa se kontrolloi loisen proliferaatiota ja välttää samalla immuniteetin aiheuttamia vaurioita. IL-10:n estävää vaikutusta tarvitaan immunopatologian estämiseen primaari-infektion aikana, mutta sitä ei tarvita immuunijärjestelmän hyperaktiivisuuden estämiseen T. gondii -viruksen aiheuttaman sekundaarihaasteen aikana eikä muistivasteen synnyttämiseen . IL-27:n on myös kuvattu olevan immunosuppressiivinen toksoplasmoosin yhteydessä, ja se voi indusoida IL-10:n tuotantoa . Immuuniin liittyvän patologian uskotaan olevan paikallisesti hallinnassa myös indusoituvalla TIMP-1:llä, joka on astrosyyttien ja muiden mikrogliasolujen tuottama matriksin metalloproteinaasien (MMP) estäjä . Loisen infektoidessa keskushermostoa keskushermostoon vaeltavat T-solut ovat osoittaneet lisääntynyttä MMP-8:n ja MMP-10:n ilmentymistä, jotka ovat proteiineja, jotka osallistuvat kudoksen uudelleenmuotoiluun, solujen migraatioon ja tulehdukseen. MMP:n estäjän TIMP-1:n puuttuminen vähensi loiskuormitusta noin nelinkertaisesti, mutta on ennustettu, että hillitsemättömän MMP-aktiivisuuden läsnä ollessa syntyisi lisää keskushermostovaurioita . Kun krooninen infektio on vakiintunut, loinen esiintyy keskushermostossa pääasiassa bradyzoite-vaiheessa. Mikroskooppisten tutkimusten perusteella kystat sijaitsivat kaikkialla aivoissa, mutta keskittyivät aivokuoreen, hippokampukseen, basaaliganglioihin ja amygdalaan . Kystavaiheen hallitsevuus voi johtua ainakin kahdesta ilmiöstä: ensinnäkin akuutti immuunivaste saattaa onnistua poistamaan takytsoiittivaiheen infektoimat solut, jolloin vain bradysoiittivaiheen sisältävät solut jäävät elinkelpoisiksi. Toiseksi akuuttiin vasteeseen liittyvä interferoni-gamma-säätely voi ylläpitää loisen erilaistumista . Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että toisin kuin solunulkoiset loiset, kystaa kantavat solut eivät näy CD8+ T-soluille, mikä viittaa siihen, että tällaiset solunsisäiset kystarakenteet ovat tehokas keino immuunipuolustuksen välttämiseksi . Vaihtoehtoisesti nämä tiedot voivat selittyä sillä, että neuronien MHC-luokan I osuus on suhteellisen pieni. Lisäksi T-solujen käyttäytymisen on osoitettu olevan riippuvainen antigeenin saatavuudesta keskushermostossa . Huomattakoon, että erilaisten muutosten isännän immuunivasteessa on osoitettu mahdollistavan uusiutuvan taudin, jolle on tunnusomaista loisen muuntuminen takaisin takyioiteiksi ja lopulta toksoplasminen enkefaliitti . Tämän havainnon kliininen merkitys tuli ilmeiseksi AIDS-epidemian puhkeamisen aikana . Useimmissa immunokompetenteissa olosuhteissa loisinfektiot pysyvät kuitenkin kroonisessa subkliinisessä tilassa (lukuun ottamatta mahdollisia käyttäytymismuutoksia, joita käsitellään jäljempänä) koko isännän eliniän ajan. Kysymys siitä, puhkeavatko bradysoiittikystat säännöllisesti (tai satunnaisesti) auki immunokompetenteissa isännissä ja levittäytyvätkö ne nopeasti uudelleen läheisiin soluihin, on vielä ratkaisematon. On mahdollista, että harvoin vapautuvat kystat saavat vastaansa voimakkaan muistivasteen, joka eliminoi osan tai kaikki solunulkoiset loiset ennen uudelleen tunkeutumista. Tai sitten bradysoiittikystat vain pystyvät yksinkertaisesti kestämään isäntää kauemmin. Todennäköisesti jokin näiden tapahtumien yhdistelmä vaikuttaa siihen pitkäaikaiseen tasapainoon, jota isännän ja loisen vuorovaikutus osoittaa, mikä tekee siitä yhden yleisimmistä loisinfektioista maailmanlaajuisesti. 5. Toxoplasma gondii:n vaikutusten tutkiminen käyttäytymiseenTietyistä loisista on tiedetty, että ne muuttavat valikoivasti isännän käyttäytymistä edistääkseen tartuntansa leviämistä. Vaikka Toxoplasma gondii -bakteerin latentti infektio on yksi yleisimmistä ihmisen infektioista, sen on oletettu olevan enimmäkseen oireeton, vaikka varhaisessa työssä osoitettiin haitallisia muistivaikutuksia hiirimalleissa . Viime aikoina on havaittu, että loisella on kyky muuttaa isännän käyttäytymistä. Tartunnan saaneiden rottien osoitettiin pelkäävän vähemmän kissoja (loisen lopullisia isäntiä) verrattuna tartunnattomiin kontrolleihin, mikä antaa loiselle seksuaalisen edun . Tämä on saanut tutkijat pohtimaan, voisiko loisella olla samanlaisia vaikutuksia ihmisiin . Ei tiedetä, johtuvatko nämä käyttäytymismuutokset isännässä pelkästään loisesta vai johtuvatko ne isännän immuunivasteen tuloksesta loista vastaan. Vaihtoehtoisesti tällaiset vaikutukset voivat olla isännän sairauden sivuvaikutuksia tai jopa sattumanvaraisia sivutuotteita, kuten isännän kannustaminen ottamaan suurempia riskejä täyttääkseen suuremmat energiantarpeet . Esimerkiksi tartunnan saaneet rotat ovat aktiivisempia kuin tartunnattomat rotat . Mielenkiintoista on, että tartunnan saaneilla rotilla on vähemmän neofobiaa (uutuuden pelkoa) jokaiseen esitettyyn uuteen ärsykkeeseen verrattuna tartunnan saaneisiin rottiin . Vaikka osa tartunnan saaneista rotista osoitti voimakasta vastenmielisyyttä kissanhajuisia alueita kohtaan, osa tartunnan saaneista rotista osoitti mahdollisesti seksuaalista vetovoimaa kissanhajuisia alueita kohtaan . Käyttäytymisen manipulointihypoteesin mukaan loinen manipuloi nimenomaan isännän käyttäytymistä, joka on olennaista sen oman menestyksen lisäämiseksi . Opittuun pelkoon, ahdistukseen ja synnynnäiseen pelkoon liittyvät hermopiirit ovat kuitenkin suurelta osin päällekkäisiä, mikä viittaa siihen, että loinen voi häiritä kaikkia näitä epäspesifisesti . Eräs ryhmä on raportoinut, että kystien tiheys mediaalisessa ja basolateraalisessa amygdalassa on lähes kaksinkertainen verrattuna muihin rakenteisiin, kuten hippokampukseen, hajulohkoihin ja prefrontaaliseen aivokuoreen . Amygdalalla on ensisijainen rooli muistin ja tunnereaktioiden, kuten pelon, käsittelyssä. Tämä voi olla syy siihen, miksi tartunnan saaneilla hiirillä on ei-villiintynyt vetovoima kissan hajua kohtaan ja/tai muuttuneita pelko- tai seksuaalisia kiihottumisreaktioita. Näin ollen tässä yhteydessä käyttäytymisen manipulointihypoteesi tukisi loisen kykyä parantaa synnynnäistä kissan pelkoa ja mahdollisesti korvata se uudella tai kissan vetovoimalla samalla, kun se näyttäisi jättävän muut alueet ennalleen . Toistaiseksi ei kuitenkaan tunneta mekanismia, joka koordinoisi tartunnan saaneita alueita käyttäytymisen muutosten kanssa. Siltä osin kuin niitä voidaan mitata, muuhun kuin muistiin liittyvät kognitiiviset toiminnot, ahdistuneisuus ja sosiaalinen käyttäytyminen tartunnan saaneilla hiirillä ovat muuttumattomia verrattuna kontrolleihin; kuitenkin niillä on syvällisiä ja laajalle levinneitä aivopatologisia, motorisen koordinaation ja aistien puutteita . Nämä muutokset voivat osittain johtua hyperaktiivisesta MMP-proteolyysistä ja/tai uusien aivorakenteiden muodostumisesta, kuten edellä on käsitelty. On ehdotettu, että T. gondii -infektion jälkeiset keskushermoston muutokset voivat vaikuttaa käyttäytymiseen myös ihmisisännissä. On julkaistu korrelaatioita piilevien Toxoplasma-infektioiden ja ihmisten käyttäytymismuutosten välillä, kuten: hitaammat reaktiot, alhaisempi sääntötietoisuus, vähentynyt uutuudenhakuinen käyttäytyminen ja suurempi mustasukkaisuus miehillä sekä siveettömyys ja suurempi tunnollisuus naisilla, kuten on tarkasteltu . Toxoplasma gondii voi lisätä dopamiinitasoja jyrsijöissä ; tämä voi johtua dopamiinin tulehduksellisesta vapautumisesta lisäämällä sytokiinejä, kuten interleukiini-2, tai mahdollisesti suorasta loistuotannosta. Monet neurobiologiset oireet, joiden oletetaan johtuvan toksoplasmoosista, korreloivat dopamiinin yleiseen toimintaan ihmisen aivoissa. 6. Toksoplasmoosiin liittyvät psykiatriset seurauksetDopamiinin epätasapainon mesolimbisten ja mesokortikaalisten alueiden välillä aivoissa epäillään olevan osasyynä skitsofrenian kehittymiseen. Tämä saattaa mahdollistaa skitsofrenian ja toksoplasmoosin välisen yhteyden . Skitsofrenia on yksi yleisimmistä ja vakavimmista psykiatrisista oireyhtymistä. Skitsofrenia puhkeaa usein nuoressa aikuisuudessa, ja sille on ominaista ajatusten käsittelyn, havaitsemisen, kognition, mielialan ja psykomotorisen käyttäytymisen heikkeneminen . Kiinnostus loisten rooliin psykiatristen häiriöiden aiheuttajana on lisääntynyt persoonallisuuden muutosten ja riskikäyttäytymisen lisäksi. Huomattavaa on, että lääkkeet, joilla on antipsykoottisia ja mielialaa vakauttavia ominaisuuksia (joita käytetään skitsofrenian ja muiden psykiatristen häiriöiden hoidossa), voivat tehostaa niiden estävää vaikutusta T. gondii -bakteeriin tartunnan saaneilla henkilöillä . Esimerkkinä tästä ovat antipsykoottinen haloperidoli ja mielialaa vakauttava valproiinihappo, jotka estävät tehokkaimmin Toxoplasman kasvua in vitro, mutta eivät in vivo . Tähän mennessä ei ole osoitettu syy-yhteyttä, mutta korreloivaa tietoa on runsaasti. Esimerkiksi 185 päihteetöntä turkkilaista autonkuljettajaa, jotka olivat joutuneet liikenneonnettomuuteen kuuden kuukauden aikana, tutkittiin toksoplasmoosin varalta. Onnettomuuksissa mukana olleilla kuljettajilla oli huomattavasti todennäköisemmin T. gondii -infektio kuin vertailuryhmällä (ei-onnettomuuksissa): Vastaavasti 33 %:lla ja 8,6 %:lla oli seropositiivinen. Useissa tutkimuksissa on arvioitu Toxoplasma gondii -seropositiivisuutta skitsofreniaa ja muita vakavia psykiatrisia häiriöitä sairastavilla henkilöillä, mutta tulokset ovat ristiriitaisia. Lisäksi Toxoplasma gondii -enkefaliitti voi oireilla samoin kuin skitsofrenia ja muut psykiatriset häiriöt . Aids-potilailla ja toksoplasma enkefaliittia sairastavilla potilailla on ollut runsaasti tapauksia, joiden oireisiin on kuulunut harhaluuloja, ajatushäiriöitä ja kuuloharhoja . Toxoplasma gondii -infektio on yhdistetty ihmisillä myös pakko-oireiseen häiriöön . Miehillä oli ”alhaisemmat superegon vahvuudet (sääntötietoisuus) ja korkeampi valppaus” sekä ”enemmän tarkoituksenmukaisuutta, epäluuloisuutta ja mustasukkaisuutta”. Nämä tekijät liittyvät päihteiden väärinkäyttöön, ahdistuneisuuteen ja persoonallisuushäiriöihin. Naiset osoittivat lähes päinvastaista käyttäytymistä: heillä oli korkeampi superegon vahvuus ja tekijöitä, jotka viittasivat lämpimyyteen, tunnollisuuteen ja moraaliseen pitäytymiseen. Mutta sekä miehillä että naisilla todettiin olevan enemmän huolestuneisuutta verrattuna infektoitumattomiin kontrolleihin . Flegrin mukaan testosteronitasojen erot voivat olla toinen syy näihin havaittuihin eroihin . Korkean testosteronipitoisuuden omaavat henkilöt voivat olla alttiimpia toksoplasmainfektiolle vähemmän vankan immuunivasteen kautta, tai havaitut käyttäytymismuutokset voivat olla seurausta siitä, että loinen indusoi testosteronin saatavuutta heikentääkseen edelleen isännän soluvälitteistä immuniteettia. Eräässä pienessä tutkimuksessa seropositiivisilla miehillä havaittiin korkeampia testosteronipitoisuuksia kuin ei-tartunnan saaneilla miehillä; ei kuitenkaan tiedetä, altistaako korkea testosteronipitoisuus yksilöt infektiolle käyttäytymis- tai biologisesti vai ohjaako loinen epäsuorasti testosteronitasoja. Käynnissä olevassa korkean läpimenon solupohjaisessa seulontatutkimuksessa 17α-hydroksylaasin yliekspressio ihmissoluissa lisäsi merkittävästi Toxoplasman in vitro -kasvunopeutta, kun taas tämän transkriptin estäminen siRNA:n avulla vähensi solunsisäistä kasvua (Davis PH, käsikirjoitus valmisteilla). 17α-hydroksylaasi on keskeinen metabolinen entsyymi, joka vastaa kolesterolin kaltaisten molekyylien muuntamisesta androgeenin esiasteiksi, kuten testosteroniksi. Tämä havainto viittaa siihen, että testosteronin kaltaiset sterolit voivat suoraan hyödyttää loisen kasvua. 7. Tulevaisuuden suuntaviivatJohtuen kasvavasta mahdollisuudesta, että T. gondii -infektio voi muuttaa isännän käyttäytymistä, parasiittilääkkeisiin saatetaan jälleen pyrkiä, sillä krooninen Toxoplasma gondii on hoitamaton. Aineiden kehittäminen voi kuitenkin olla vaikeaa, koska lääkkeiden on läpäistävä veri-aivoeste sekä loisen kystan seinämä. Lisäksi vaikka loiset voitaisiinkin poistaa neuroneista aiheuttamatta lisää kudostuhoa, jo olemassa oleva kudospatologia saattaa estää mahdollisten käyttäytymiseen liittyvien seurausten korjaamisen. Äskettäin eräässä tutkimuksessa tunnistettiin useita yhdisteitä, jotka pystyvät in vitro estämään P. falciparum -bakteerin lisäksi myös T. gondii -tahytsoiitteja, ja joitakin näistä yhdisteistä tutkitaan parhaillaan niiden bradysoiittivastaisten ominaisuuksien varalta (Davis PH, käsikirjoitus valmisteilla). Lisäksi lisääntyvä ymmärrys loisinfektiota ympäröivistä monimutkaisista immunosäätelyprosesseista voi auttaa mahdollisen rokotteen kehittämisessä . Taulukosta 1 käy kuitenkin ilmi, että immuunijärjestelmän ja bradysoiittivaiheen välistä vuorovaikutusta koskevia tietoja on niukasti, mikä voi olla arvokas väylä tulevalle tutkimukselle. Tulevaa työtä voidaan suunnata myös loisen tunkeutumisprosessin hahmottamiseen veri-aivoesteen läpi sekä infektion T-solujen hallintaan liittyvien molekulaaristen tapahtumien syvempään ymmärtämiseen. Samoin kuin elektronimikroskopian myötävaikutukset valaisivat ymmärrystämme apikompleksisista organismeista, myös kehittynyt kuvantaminen, kuten bioluminesenssi- ja kaksifotonikuvantaminen, lupaa tarjota enemmän yksityiskohtia ja reaaliaikaista tietoa tämän loisen toiminnasta ja sen vuorovaikutuksesta isännän kanssa. Lisäksi antigeenien ja isännän immuunisolujen tarkkaa roolia on luvassa yksityiskohtaisesti tetrameripohjaisten molekulaaristen työkalujen avulla. Lopuksi isännän muokkaus, kuten siRNA ja isännän geenien yliekspressio, voi valaista loisen elinkaaren edellyttämiä kriittisiä solutekijöitä. Hi-throughput-solupohjainen seulonta lupaa nopeuttaa tätä ymmärrystä huomattavasti. KiitoksetTekijät kiittävät niitä, joiden töitä on siteerattu, ja pyytävät anteeksi vahingossa pois jätettyjä tutkimuksia. Taloudellinen tuki on saatu NIH:n NCRR P20 RR16469:ltä, NIAID:n 5F32 AI077268:lta, NIGMS:n 8P20 GM103427:ltä ja Nebraskan yliopistolta Omahassa. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||