Fatty Acids and Dietary Intervention
Lorenzon öljy (LO) on glyseryylitrioleaatin (GTO) ja glyseryylitrierukaatin 4:1 seos, jossa glyseroli on esteröity öljyhappoon (18:1 n-9) ja erukahappoon (22:1). 22:1:tä esiintyy suuria määriä Cruciferae-siemenöljyissä, kuten rapsissa, sinapissa jne. LO:n käyttö X-ALD:n hoidossa perustuu havaintoon, että LO alentaa tyydyttyneiden VLCFA:iden pitoisuuksia potilaiden plasmassa ja fibroblasteissa.
Aikaisemmin tyydyttyneiden VLCFA:iden rajoitettu saanti ravinnosta ei alentanut tyydyttyneiden VLCFA:iden pitoisuuksia X-ALD:tä sairastavilla potilailla (Brown ym., 1982), kun taas GTO:n antaminen lisäravinteena alensi tyydyttyneiden VLCFA:iden pitoisuutta plasmassa pienentämällä niiden synteesiä (Rizzo ym., 1986, 1987). Augusto ja Michaela Odone, X-ALD-potilaan Lorenzo Odonen (josta nimi LO on peräisin) vanhemmat Augusto ja Michaela Odone lisäsivät GTO:hon glyseryylitrierukaattia. LO on tehokkaampi kuin GTO yksinään vähentämään tyydyttyneiden VLCFA:iden pitoisuuksia plasmassa X-ALD-potilailla. Tyydyttyneitä FA:ita pidentää sama entsyymi, ja näyttää siltä, että 22:1 vähentää tyydyttyneitä VLCFA:ita negatiivisen takaisinkytkennän eli kilpailevan eston avulla (Bourre ym., 1976).
22:1:n käyttö oli aluksi kiistanalaista mahdollisten sydänperäisten sivuvaikutusten vuoksi. Öljyt, joiden erukahappopitoisuus on korkea, aiheuttavat sydänlipidoosia jyrsijöillä mutta eivät kädellisillä, eikä negatiivisia sydänvaikutuksia ole havaittu ihmisillä LO-hoidon jälkeen. Ainoa haittavaikutus on verihiutaleiden määrän kohtalainen väheneminen 30-40 %:lla potilaista, joten verihiutaleiden määrän seuranta on tarpeen.
Monissa tutkimuksissa on vahvistettu, että LO vähentää X-ALD-potilaiden plasman tyydyttyneiden VLCFA:iden pitoisuutta, ja vähennys korreloi negatiivisesti plasman 22:1-pitoisuuden kanssa (Moser ym., 2005). LO:ta annetaan yleensä 20 % kokonaiskaloreista; jos määrä ylittää 30-35 % kokonaiskaloreista, sen vaikutus vähenee tai mitätöityy.
LO vaikuttaa myös muiden FA:iden pitoisuuksiin plasmassa. Antamisen jälkeen se alentaa hyvin pitkäketjuisten PUFA:iden, erityisesti DHA:n, pitoisuuksia, ja tämä voidaan kumota antamalla potilaille DHA-lisää (Moser ym., 1999). Sitä vastoin LO lisää hyvin pitkäketjuisia MUFA:ita, kuten 24:1, 26:1, 28:1, 30:1 ja 32:1. Tämän lisäyksen vaikutuksia ei ole tutkittu hyvin, mutta koska LO:n anto normalisoi RBC:n viskositeettia, se ei johda solukalvon rakenteen vääristymiseen, kuten sen sijaan 26:0.
Edelliset havainnot LO:n ja FA:n pitoisuuksista on tehty X-ALD-potilaiden plasmasta, ja LO-hoidosta ja FA:n pitoisuuksista aivokudoksessa on vain vähän tietoa. Muutamat post mortem -tutkimukset osoittivat, että 22:1 kertyi eri kudoksiin (maksa, rasvakudos) X-ALD-potilaiden hoidon jälkeen, kun taas sen aivopitoisuudet olivat samanlaiset hoidetuilla ja hoitamattomilla potilailla, mikä johti hypoteesiin, että 22:1 ei läpäise veri-aivoestettä (Poulos ym., 1994, Rasmussen ym., 1994). Golovko ja Murphy (2006) osoittivat kuitenkin 14C 22:1:n käytöllä 14C AA:han verrattuna, että 22:1 pystyy ylittämään veri-aivoesteen, vaikkakin hitaammin kuin AA, ja se metaboloituu aivoissa nopeasti, pääasiassa β-oksidaation kautta. Epäsuora osoitus tästä on aivojen 26:0-pitoisuuksien normalisoituminen LO-hoidon jälkeen, mikä havaittiin kahdessa mainitussa post mortem -tutkimuksessa.
Kuten LO:n vaikutuksesta leukodystrofian kliinisiin oireisiin ja taudinkulkuun, kahdessa eri tutkimuksessa on havaittu hyöty: ennaltaehkäisevä vaikutus oireettomilla pojilla, joilla oli normaali aivojen magneettikuvaus, ja taudin etenemisen hidastuminen ”puhtailla” AMN-potilailla. Ensimmäisessä tutkimuksessa tyydyttyneen VLCFA:n vähentämisen ja MRI:n ja neurologisten poikkeavuuksien kehittymisen välillä oli merkitsevä negatiivinen korrelaatio; 26:0-pitoisuuksien vähentäminen johti pienempään riskiin sairastua lapsuusiän aivomuotoon, jolloin normaalit kognitiiviset toiminnot ja fyysinen kasvu säilyivät. Toisessa tutkimuksessa LO:n antaminen AMN-potilaille normalisoi tyydyttyneen VLCFA:n tasot, eikä tauti edennyt tai eteni hitaammin. Cappa ym. (2012) julkaisivat alustavia tietoja viidestä naispuolisesta X-ALD-potilaasta, joita hoidettiin LO+CLA:lla kahden kuukauden ajan. CLA kulkeutuu aivokudokseen (Fa ym., 2005, Hunt ym., 2010), ja hoidon jälkeen sen määrä lisääntyy aivo-selkäydinnesteessä (CSF). Synergia LO:n kanssa voitaisiin selittää seuraavasti: kuten muutkin FA:t (PUFA:t), CLA on PPARα:n ligandi, ja on osoitettu, että se säätelee ACOX:ia (Reddy ja Hashimoto, 2001, Belury ym., 1997), mikä lisää peroksisomaalista β-oksidaatiota. CLA:n pitäisi myös lisätä tulehdusta edistävien molekyylien kataboliaa. LO+CLA:n antamisen jälkeen IL-6-tasot laskivat kolmella potilaalla viidestä ja pysyivät ennallaan kahdella muulla potilaalla. Neurofysiologiset löydökset hoidon jälkeen ovat parantuneet somatosensorisesti herätetyt potentiaalit (SEP), mikä on merkki neurologisesta paranemisesta.
Kuten aiemmin on raportoitu, LO pienentää plasman DHA-pitoisuuksia, ja tämä voidaan kumota antamalla potilaille DHA-lisää. Eräässä tapausselostuksessa miespotilasta, jolla oli tyypillinen AMN-fenotyyppi, hoidettiin LO:lla 7 kuukauden ajan ja sen jälkeen DHA:lla 8 kuukauden ajan. DHA-lisä (600 mg/vrk) koostui triglyseridien (keskipitkäketjuinen FA), kalaöljyn (40 % DHA ja 5 % EPA) ja E-vitamiinin seoksesta antioksidanttina. Täydennyksen jälkeen DHA- ja myös EPA-pitoisuudet kasvoivat plasmassa ja RBC:ssä, mikä mahdollisesti johti tulehdusta ehkäisevään vaikutukseen. Vaikka neurologista paranemista ei havaittu, demyelinaatio ei edennyt, mikä viittaa siihen, että DHA voi ehkäistä taudin etenemistä (Terre’Blanche ym., 2011).
Hoitoa pelkällä DHA:lla on käytetty muissa yleistyneissä peroksisomaalisissa sairauksissa, kuten Zellwegerin oireyhtymässä, jossa on raportoitu todellista DHA:n puutosta (toisin kuin X-ALD:ssä), ja sillä on ollut erilaiset kliiniset vaikutukset (Petroni ym., 2011), 1998, Martinez ym., 2000, Paker ym., 2010).
LO-lisäykseen on liitetty myös immunomodulatorisia strategioita eli hoitoa interferoni β:llä tai immunoglobuliinilla. Valitettavasti molemmissa tapauksissa potilailla ilmeni neurologisten ja MRI-oireiden etenemistä (Eichler ja Van Haren, 2007).