Viime vuosina monenlaiset prekliiniset ja kliiniset tutkimukset ovat johtaneet tärkeisiin oivalluksiin virusten roolista astman patogeneesissä ja pahenemisvaiheissa sekä näihin prosesseihin osallistuvista välittävistä tekijöistä. Toukokuussa 2020 Journal of Allergy and Clinical Immunology -lehdessä julkaistussa artikkelissa American Academy of Allergy, Asthma & Immunology -akatemian Microbes in Allergy -komitea tarkasteli merkittäviä havaintoja tällä alalla.1
Polymorfismit ja sisäsyntyisen immuunijärjestelmän geenit
Tutkijat ovat useissa kohorteissa tunnistaneet polymorfismeja antiviraalisissa ja sisäsyntyisen immuunijärjestelmän geeneissä, mukaan lukien STAT4-, JAK2-, MX1-, VDR-, DDX58- ja EIF2AK2-geeneissä, ja nämä polymorfismit liittyvät hengitystievirusten aiheuttaman viruksen aiheuttamaan alttiuteen ja sen vaikeusasteeseen, virusten aiheuttamiin astman pahenemisvaiheisiin sekä astman tai virusten aiheuttamiin hengityksenvireystilan phenotyyppeihin.2 Lisäksi erilaiset geenit, kuten ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 ja IL1RL1, on yhdistetty sekä sairauden vakavuuteen että astmariskiin.1
Rinovirukset
Jatka lukemista
Rinovirusten virulenssin on todettu vaihtelevan lajeittain, ja 1 tutkimuksessa todettiin, että keskivaikean tai vakavan sairauden todennäköisyys on suurempi rinovirus A:lla (odds ratio , 8.2; 95 % CI, 2,7-25,0] ja rinovirus C (OR , 7,6; 95 % CI, 2,6-23,0) verrattuna rinovirus B:hen 209 vauvalta kerätyissä nenähuuhtelunäytteissä.3 Tulokset osoittivat lisäksi, että suuremman määrän hengityksen vinkumista aiheuttavia sairauksia aiheuttivat rinovirus A (n=27) ja C (n=14) verrattuna rinovirus B:hen (n=0).
Rodent-tutkimuksissa on havaittu, että rinovirusinfektio ”johtaa epiteelistä peräisin olevien sytokiinien IL-25, IL-33 ja kateenkorvan stroomaalisen lymfopoietiinin ilmentymiseen sekä ILC2-solujen lisääntymiseen, jotka ovat tärkeä hengitysteiden IL-13:n lähde”, kuten uudessa katsauksessa selitetään.1 Näiden reittien tiedetään osallistuvan myös vasteeseen rinovirukselle ja siihen liittyviin astman pahenemisvaiheisiin ihmisillä. Anti-IL-25:llä hoidetuilla hiirillä havaittiin ILC2-solujen laajenemisen, limakalvometaplasian ja hengitysteiden reagointikyvyn heikkenemistä.4
Hengitystie-synsyktiovirus
Vuonna 2017 julkaistussa tutkimuksessa palivitsumabin käyttö vaikean hengitystie-synsyktioviruksen (RSV) ehkäisemiseksi suuren riskin vauvoilla johti lääkärin diagnosoimien toistuvien hengityksen vinkunoiden vähenemiseen ensimmäisten kuuden elinvuoden aikana (15,3 % vs. 31,6 % hoidetuissa vs. hoitamattomissa ryhmissä ).5 Strategia ei kuitenkaan vaikuttanut riskiin, että astma kehittyy. ”Viime kädessä RSV:llä näyttää olevan suurin vaikutus astmariskiin keuhkojen kehittymisen kriittisen ajanjakson aikana syksyllä (pohjoisella pallonpuoliskolla) syntyneillä imeväisillä, jotka ovat noin 4 kuukauden ikäisiä talven RSV-kauden huipun aikaan”, AAAAI:n julkaisussa todetaan.1
Spesifisten bakteerien rooli
Erilaiset havainnot viittaavat yhteyteen spesifisten bakteerien esiintymisen ja sairauden vakavuuden välillä, mukaan lukien useiden imeväisiässä tehtyjen tutkimusten tulokset, jotka osoittavat, että Streptococcus-, Moraxella- tai Haemophilus-bakteerien esiintyminen ylähengitysteissä ylähengitystieinfektioiden aikana liittyi alempien hengitysteiden oireiden suurempaan todennäköisyyteen. RSV-bronkioliitti on yhdistetty Streptococcuksen ja Haemophiluksen lisääntyneeseen esiintymiseen, kun taas rinovirusbronkioliitti on yhdistetty Moraxellan ja Haemophiluksen lisääntyneeseen esiintymiseen.
Löydökset viittaavat yhteyteen bakteerien esiintymisen ja hengitystieinfektion välillä. Tutkijat ovat esimerkiksi havainneet yhteyden lapsen hengitysteiden Haemophilus influenzae -kolonisaation ennen virusinfektiota ja paikallisten inflammatoristen sytokiinien lisääntyneen ilmentymisen välillä. Hiirimalleissa Lactobacillus rhamnosus -bakteerin intranasaalinen anto liittyi parempaan immuunivasteeseen, mikä saattaa viitata siihen, että tietyillä bakteereilla voisi olla suojaavia ja ennaltaehkäiseviä vaikutuksia virusinfektiota vastaan.6.
Suoliston mikrobiomi
Kerääntyvät todisteet viittaavat siihen, että suolistomikrobiomi vaikuttaa virusperäiseen immuunipuolustukseen ja astman kehittymiseen, mukaan lukien aiempi tutkimus, joka osoitti, että ehjä kommenssiaalinen mikrobisto oli välttämätön inflammasomien asianmukaiselle aktivoitumiselle vasteena hengitysteiden influenssavirusinfektiolle.7
Tutkimuksissa on selvitetty, että ”viruksen genomin ainutlaatuiset osatekijät vaikuttavat hengitystiesairauteen, ja näiden tekijöiden tunteminen voi myös auttaa kehittämään rokote- ja hoitostrategioita, jotka on suunnattu proteiineihin, jotka ovat vastuussa taudin erityispiirteistä”.”1
Potential of Pre-Seasonal Treatment
Atooppista astmaa sairastavilla lapsilla tehdyssä PROSE-tutkimuksessa (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01430403) omalitsumabihoito vähensi syksyn pahenemisvaiheita verrattuna lumelääkkeeseen ja inhaloitavaan kortikosteroidihoitoon.8 Omalitsumabi paransi myös interferoni-α-vastetta rinovirukseen, ja suurempi interferoni-α:n nousu oli yhteydessä harvempiin pahenemisvaiheisiin (OR, 0,14; 95 % CI, 0,01-0,88).
D-vitamiinilisäys
Kahdesta kliinisestä tutkimuksesta tehdyssä meta-analyysissä D-vitamiinilisäys (2400 tai 4000 IU päivässä) raskauden aikana johti 25 %:n vähennykseen astman ja/tai toistuvan vinkunan riskin vähenemiseen lapsilla kolmen ensimmäisen elinvuoden aikana, erityisesti naisilla, joiden seerumin D-vitamiinipitoisuudet olivat riittävät lähtötilanteessa.9 ”Ehdotettiin, että D-vitamiinin suotuisat vaikutukset voivat liittyä keuhkojen kohdunsisäisen kasvun ja kehityksen tehostamiseen ja antimikrobisten vaikutusten edistämiseen, jolloin ne vähentävät varhaisvaiheen hengitystieinfektioita ja/tai tarjoavat immuunijärjestelmää moduloivia vaikutuksia”, kirjoittavat AAAI:n raportin kirjoittajat.1
Tekijät odottavat, että seuraavan viiden vuoden aikana tehtävät tutkimukset selventävät entisestään hengitystie- ja suolistomikrobiston roolia viruksen aiheuttaman astman kehittymisessä. He korostavat myös ensisijaisen ennaltaehkäisyn tärkeyttä tärkeimpänä tavoitteena minimoida virusinfektioiden vaikutus hengityksen vinkumiseen ja astmaan.
Virusten vaikutusta astmaan koskevaan lisäkeskusteluun otimme yhteyttä lääketieteen tohtori James E. Gerniin, joka on lastenlääketieteen ja lääketieteen professori, allergian, immunologian ja reumatologian osaston päällikkö ja Madisonissa sijaitsevan Madisonin yliopiston lääketieteellisen ja kansanterveystieteellisen tiedekunnan lastenlääketieteen osaston tutkimuksen varapuheenjohtaja. Tohtori Gern on ollut mukana kirjoittamassa vuonna 2017 julkaistua katsausta virusinfektioiden roolista astman kehittymisessä ja pahenemisvaiheessa lapsilla.10
Mitä tähän mennessä tiedetään hengitystievirusten vaikutuksista astmaan, ja mitä on tähän mennessä havaittu erityisesti COVID-19:n osalta?
Tohtori Gern: Virukset ovat yhteydessä astmaan kaikissa ikäryhmissä. Imeväiset, jotka vinkuvat hengitystievirusten vuoksi, sairastuvat hyvin todennäköisesti astmaan. RSV saattaa olla yhteydessä ei-allergiseen astmaan, kun taas allergisilla lapsilla, jotka vinkuvat rinovirusten vuoksi, on erittäin suuri riski sairastua astmaan.
Hengitystievirukset ovat vakiintunutta astmaa sairastavilla lapsilla ja aikuisilla yleisiä astman akuuttien pahenemisvaiheiden syitä. COVID-19-taudit voivat myös aiheuttaa vinkumasairauksia, mutta ne aiheuttavat todennäköisemmin flunssan tai flunssan kaltaisia oireita.
Mitkä ovat joitakin hoitohaasteita astmapotilaiden hengitystievirusten hoidossa ja miten niihin tulisi puuttua kliinisessä käytännössä?
Dr. Gern: Astmapotilaat, jotka saavat hengitystievirusinfektion, ovat vaarassa saada akuutin hengityksen vinkumisen, ja tämä voi joskus edetä akuutiksi pahenemisvaiheeksi. Tällä hetkellä ei ole olemassa viruslääkkeitä, joilla voitaisiin ehkäistä tai hoitaa meneillään olevaa viruksen aiheuttamaa astman pahenemisvaihetta. Sen sijaan ennaltaehkäisyssä keskitytään minimoimaan hengitysteiden perustason tulehdus käyttämällä hoitoja, kuten inhaloitavia kortikosteroideja, ja – vaikeamman astman tapauksessa – hoitoja biologisilla lääkkeillä.
Mitä mieltä olet AAAAI:n työryhmän uudesta raportista aiheesta?
Tohtori Gern: Tämä asiakirja on hieno yhteenveto siitä, mitkä henkilöt ovat vaarassa sairastua viruksen aiheuttamaan hengityksen vinkumiseen ja pahenemisvaiheisiin, nykyisiin hoito- ja ennaltaehkäisystrategioihin sekä meneillään olevaan tutkimukseen mekanismeista ja uusista hoitokeinoista.
Mihin tulisi keskittyä tulevassa tutkimuksessa, joka koskee virusten vaikutusta astmaan?
Tohtori Gern: Viruslääkkeet, jotka tehoavat rinoviruksiin, olisivat tervetullut hoitovaihtoehto, ja ne voisivat myös auttaa ehkäisemään astmaa lapsilla, joilla on taipumusta toistuvaan hengityksen vinkumiseen. Hengitysteiden mikrobiomi on tärkeä kofaktori virusten aiheuttaman vinkumisen kannalta, ja lisätietoa tältä alueelta voisi johtaa hoitoihin. Koska allerginen tulehdus lisää virusten aiheuttamien vinkumasairauksien riskiä, astman lähtötason tulehduksen hoitamisessa on paljon järkeä. Lopuksi, hengitystievirusten luonnollisten vastustuskykymekanismien parempi ymmärtäminen tuottaa todennäköisesti uusia hoitokohteita.
1. Altman MC, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Evolving concepts in how viruses impact asthma: a Work Group Report of the Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.
2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Genetic associations with viral respiratory illnesses and asthma control in children. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.
3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Human rhinovirus species and season of infection determine illness severity. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.
4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. Neonatal rhinovirus indusoi limakalvometaplasiaa ja hengitysteiden hyperreaktiivisuutta IL-25:n ja tyypin 2 synnynnäisten lymfaattisten solujen kautta. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.
5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Palivitsumabiprofylaksia ennenaikaisilla lapsilla ja myöhemmin toistuva hengityksen vinkuminen. Kuuden vuoden seurantatutkimus. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.
6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Nasaalisesti annostellut Lactobacillus rhamnosus -kannat moduloivat eri tavoin hengitysteiden antiviraalisia immuunivasteita ja indusoivat suojaa hengitysteiden synktiovirusinfektiota vastaan. BMC Immunol. 2013;14:40.
7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota regulates immune defence against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.
8. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.
9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. Prenataalinen D-vitamiinilisä vähentää astman/toistuvan vinkunan riskiä varhaislapsuudessa: Kahden satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen yhdistetty analyysi. PLoS One. 2017;12(10):e0186657.
10. Jartti T, Gern JE. Virusinfektioiden rooli lasten astman kehittymisessä ja pahenemisessa. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.