Tapaus 1
Potilas oli 41-vuotias mies, jolla oli tupakointihistoriaa 20 pakkausvuotta ja joka valitteli kroonista yskää, joka oli kestänyt yli 2 vuotta ja johon oli liittynyt hengenahdistusta 6 kuukauden ajan. Hänen yskänsä paheni öisin ja paheni makuuasennossa. Keuhkojen uloskultointi oli normaali. Systolinen sivuääni oli 3. asteen sivuääni kärkikammiossa ja kolmiliuskaläpän alueella, ja molemmissa alaraajoissa todettiin lievää pistemäistä turvotusta. Veren eosinofiilien määrä oli 7510/μl. Sydämen varjo oli suurentunut, ja rintakehän tietokonetomografiassa (TT) oli pieni sydänpussineste. Pakotettu uloshengitystilavuus ensimmäisellä sekunnilla (FEV1) oli 97,63 % ennustetusta arvosta, ja FEV1/FVC oli 100,97 %. Uloshengityksen huippuvirtauksen vaihtelu yhden viikon aikana oli 27 %. Bronkoskopia oli normaali, mutta bronkoalveolaarisesta huuhtelunesteestä (BALF) löytyi 28 % eosinofiilejä. IgE:n kokonaismäärä oli 26,1 kU/l. CVA:ta epäili aluksi toinen respirologi, joka suoritti alustavat diagnostiset tutkimukset, mukaan lukien bronkoskopia, hengitysteiden palautuvuuden ja hengitysteiden eosinofilian perusteella. Metyyliprednisolonia annettiin 80 mg/d IV ja keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä. Oireet eivät kuitenkaan parantuneet, ja eosinofiilien määrä pysyi koholla, 10 700/μl. Hänet ohjattiin sairaalahoitoon. B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP) oli 4776 pg/ml, ja antineutrofiilinen sytoplasmavasta-aine oli negatiivinen. Sydämen magneettikuvaus osoitti hypertrofista kardiomyopatiaa. Sepelvaltimoiden varjoainekuvauksessa ei todettu merkittävää ahtaumaa sepelvaltimoissa. Vatsan ultraäänitutkimuksessa todettiin vatsaneste ja splenomegalia. Potilasta hoidettiin inhaloitavilla kortikosteroideilla (ICS), kardiotonisilla lääkkeillä ja diureeteilla, mikä johti oireiden lievään paranemiseen. Sekä paragonimioosin että maksaruton vasta-aine oli positiivinen. Pratsikvantelia annettiin, mutta se ei parantanut tilannetta. Luuydinsytologiassa todettiin eosinofiliaa (37,5 %). PDGFRA-fuusiogeenimutaation testi oli positiivinen (kuva 1). Imatinibitabletteja annettiin 100 mg päivässä. Koska potilaalla oli sydänvaivoja ja kohonnut BNP-taso, hänelle annettiin samanaikaisesti deksametasonia 10 mg päivässä. Kortikosteroidiannosta vähennettiin asteittain. Potilaan kuiva yskä ja hengenahdistus helpottivat. Veren eosinofiilipitoisuus laski 60/μl:aan. Kaikututkimus toistettiin 4 kuukautta kotiutumisen jälkeen, eikä se osoittanut paranemista. Mitraali- ja trikuspidaaliläpän pallolaajennus tehtiin, ja hänen sydämen toimintansa parani. Lopullinen diagnoosi oli myelooinen ja lymfaattinen kasvain, johon liittyi eosinofilia ja PDGFRA-uudelleenjärjestäytyminen.
Fluoresenssi in situ -hybridisaatioanalyysi (FISH) tapauksesta 1. CHIC2-alueen puuttuminen havaittiin punaisen signaalin häviämisenä (nuoli) yhdessä lokalisoituneesta vihreästä/vihreästä signaalista, mikä viittaa tämän spesifisen deletion esiintymiseen, joka johtaa FIP1L1-PDGFRA-fuusioon yhdessä kromosomissa 4
Tapaus 2
Potilas oli tupakoimaton 52-vuotias mies, jolla oli ollut krooninen tuottava yskä 7 vuoden ajan sen jälkeen, kun hän oli muuttanut uuteen työhuoneeseen. Yskä oli voimakkaampaa yöllä ja paheni altistuttaessa tupakansavulle. Yskö oli valkoista ja tahmeaa, eikä sitä ollut helppo yskiä ylös. Tuolloin veren eosinofiilien määrä oli 2220/uL (36,2 %). FEV1 oli 98,3 % ennustetusta arvosta. FEV1/FVC oli 70,04 %. Metakoliinin (MCh) haastetesti oli positiivinen (PD20 = 2,504 mg). Indusoidun ysköksen eosinofiilien määrä oli 64 %. Potilaalla todettiin CVA ja häntä hoidettiin inhaloitavalla budesonidiformoterolilla, mutta hänen oireensa eivät parantuneet. Tämän jälkeen hänelle annettiin suun kautta montelukastinatriumia ja prednisonia 10 mg päivässä, ja hänen oireensa paranivat hieman. Hänen eosinofiilien lukumääränsä ei kuitenkaan vähentynyt. Tämän jälkeen hänet otettiin hematologiselle osastolle. Luuydinbiopsiassa todettiin eosinofiliaa. Prednisonia annettiin 40 mg päivässä, ja yskä parani hieman. Potilas jatkoi prednisonin käyttöä ajoittain 4 vuoden ajan. Hänen eosinofiilimääränsä oli kuitenkin edelleen 4020/μl. Potilas otettiin sairaalamme hengitysosastolle yskän ja hypereosinofilian vuoksi. Uloshengityksessä kuului kuivia rytmihäiriöitä. Veren eosinofiilimäärä oli 1550/uL (27,0 %). Nenäonteloiden tietokonetomografiassa ei havaittu poikkeavuuksia. Rintakehän tietokonetomografiassa todettiin useita hajanaisia kyhmyjä molemmissa keuhkoissa (kuva 2). T-kokonais-IgE oli 157 kU/L. BNP ja troponiini olivat normaalit. Indusoidun ysköksen eosinofiilien määrä oli 18,5 %. Uloshengitetyn typpioksidin (FeNO) fraktio oli 96 ppb. FEV1 oli 110 % ennustetusta arvosta. FEV1/FVC oli 70,84 %. MCh-keuhkoputkien haastetesti oli positiivinen (PD20 = 1,877 mg). Keuhkoputkien limakalvon ja mahalaukun limakalvon biopsia osoitti eosinofiilistä infiltraatiota. Ultraäänitutkimus osoitti splenomegaliaa (126 mm pitkä). Loisvasta-aineet olivat negatiiviset. Koska potilas oli aiemmin syönyt raakaa jokikalaa, hänelle annettiin albendatsolia 0,4 päivittäin yhden viikon ajan ja inhaloitavaa beklometasonia/formoterolia. Yskä ei lieventynyt merkittävästi eikä eosinofiilien määrä vähentynyt. Lopulta hänet siirrettiin hematologiselle osastolle. Ultraäänitutkimus osoitti, että perna (142 mm pitkä) oli aiempaa suurempi. Luuydinaspiraatiossa todettiin eosinofiliaa. Perifeerisen veren eosinofiiliprosentti oli 28 %, ja myös esiasteita havaittiin. PDGFRa-, PDGFRb-, FGFR-, JAK2- tai FLT3-fuusiogeenejä koskeva tutkimus osoittautui negatiiviseksi. Imatinibia annettiin 0,1 g viikossa, ja yskä laantui merkittävästi kuukauden kuluttua hoidosta. Kaksi kuukautta myöhemmin veren eosinofiilipitoisuus oli 120/uL (2 %). Viimeisessä seurantatutkimuksessa yskä oli täysin helpottunut ensimmäistä kertaa 7 vuoteen. Potilaalla todettiin PDGFRA-negatiivinen HES-assosioitunut myelooinen kasvain (MHES).
Tapauksen 2 rintakehän TT. Rintakehän TT:ssä todettiin useita hajanaisia kyhmyjä molemmissa keuhkoissa
Kirjallisuushakustrategia ja termit
Kirjallisuuskatsaukseen käytimme PubMed-tietokantaa. Valittiin englanniksi kirjoitetut artikkelit. Tärkeimmät hakusanat olivat hypereosinofiilinen oireyhtymä ja yskä. Lisää artikkeleita otettiin mukaan tarkastelemalla ensisijaisesti valittujen artikkelien viitteitä samoilla kriteereillä. Tapaukset, joissa oli tunnistettu pediatrinen HES, erityiset tautikokonaisuudet, kuten Churg Straussin vaskuliitti, akuutti tai krooninen eosinofiilinen keuhkokuume, allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi ja muu sekundaarinen hypereosinofilia, jätettiin pois.
Kahdeksan HES-potilaita käsittävää kohorttia, jotka koostuivat 411 tapauksesta, haettiin PubMed-tietokannasta (taulukko 1). Keuhkojen osallistuminen vaihteli 25 prosentista 67 prosenttiin (37,77 %), ja yskän esiintyvyys vaihteli 10 prosentista 41 prosenttiin (23,11 %). Kahdessa tutkimuksessa kahdeksasta 69 potilasta, kaikki miehiä, oli positiivisia PDGFRA-fuusiogeenin suhteen, ja yskän esiintyvyys oli 37,68 %. Kahdessa muussa tutkimuksessa PDGFRA-fuusiogeenin positiivisuus oli vähäisempää (noin 10 %), miesten ja naisten suhde oli samanlainen, ja yskän esiintyvyys oli 20,67 %. Neljä tutkimusta raportoitiin 1970- ja 1980-luvuilla , tuolloin ei ollut käytettävissä menetelmää PDGFRA-fuusiogeenin osoittamiseksi. Yskän esiintyvyys näissä neljässä tutkimuksessa oli 29,52 %. Edellä mainituissa kohorteissa ei mitattu hengitysteiden eosinofiliaa eosinofiilisen tulehduksen vaikeusasteen arvioimiseksi.
Havaitsimme 16 HES-tautitapausta, joiden pääasiallisena tai ainoana oireena oli yskä (tapaus 3-18, taulukko 2). Taulukossa 2 on yhteenveto kliinisistä kokonaistiedoista. Keski-ikä oli 53,6 vuotta, ja miesten ja naisten suhde oli 13:3. Nykyisiä tupakoitsijoita oli 2, entisiä tupakoitsijoita 1, tupakoimattomia 5 ja tuntemattomia 6. Kaikilla potilailla oli kohonnut veren eosinofiilien määrä, keskimäärin 7800/uL. BALF:n eosinofiilien määrä oli arvioitaessa huomattavasti koholla, vaihteluväli oli 20:stä 84 %:iin.
Kahdestatoista arvioidusta tapauksesta yhdeksässä todettiin PDGFRA-fuusiogeeni (tapaus 3-11). Meidän tapauksiemme joukossa oli 10 HES-tapausta, joissa oli PDGFRA-fuusiogeeni (tapaus 1, taulukko 2), ja kaikilla oli krooninen yskä pääasiallisena tai ainoana ilmenemismuotona. He olivat kaikki miehiä, ja heidän keski-ikänsä oli 47,7 vuotta. Viidessä tapauksessa, joissa kokonais-IgE mitattiin, se ei ollut korkea. Tapausta 9 ja tapausta 11 lukuun ottamatta kaikkien spirometria oli normaali. Vain kahdessa tapauksessa (tapaus 4 ja 5) tehtiin hengitysteiden reaktiivisuustesti, ja tapauksella 5 oli selvä keuhkoputkien hyperreaktiivisuus. Kuudessa tapauksessa tehtiin rintakehän röntgenkuvaus, ja neljässä tapauksessa rintakehän röntgenkuvaus oli normaali. Ainoastaan tapauksissa 1 ja 3 oli tehty indusoitu ysköstesti, ja ysköksen eosinofiilit olivat merkittäviä. Kahdessa muussa tapauksessa eosinofiilien määrä BALF:ssä oli merkittävästi lisääntynyt (27 % tapauksessa 1 ja 20 % tapauksessa 5). Hengitysteiden limakalvon biopsiassa kahdessa tapauksessa todettiin eosinofiilien infiltraatio hengitysteiden limakalvolla (tapaukset 3 ja 4). Kaikki tapaukset oli siirretty useisiin sairaaloihin, ja niillä oli vuorotellen diagnosoitu astma, GERD, keuhkokuume ja muita sairauksia. Viisi heistä sai suun kautta otettavia kortikosteroideja (tapaukset 1, 3, 4, 6 ja 9). Kolme sai ICS-lääkitystä (tapaukset 1,3 ja 5). Kaksi sai protonipumpun estäjää (tapaukset 4 ja 5), ja kaksi sai kokeellista parasiittilääkitystä (tapaukset 1 ja 4). Kaikki nämä hoidot olivat tehottomia. Lopulta annettiin imatinibia, joka osoittautui tehokkaaksi. Tutkimuksemme tapauksella kaksi oli vaikea ja jatkuva hengitysteiden eosinofiilitulehdus, jatkuva keuhkoputkien hyperreaktiivisuus, negatiiviset fuusiogeenit, ja se oli steroidiresistentti (OCS ja ICS), mutta hänellä oli piirteitä, jotka viittasivat myeloproliferatiiviseen kasvaimeen (etenevä pernan vajaatoiminta ja varhaisten myelooisten esiasteiden esiintyminen perifeerisessä näytteessä). Tarkastelimme tapauksen 12 kliinisiä piirteitä taulukossa 2 ja totesimme, että ne sopivat myös MHES:ään. Tämän tapauksen yskä hävisi kolmen päivän kuluessa imatinibihoidosta, ja hänen diffuusiokapasiteettinsa, keuhkojen tilavuudet ja interstitiaaliset infiltraatit CT:ssä normalisoituivat kolmen kuukauden imatinibihoidon jälkeen.
Kuusi muuta potilasta , kolmella todettiin negatiivinen PDGFRA-fuusiogeeni (tapaukset 14-16), ja kolmella muulla potilaalla ei tehty fuusiogeenitutkimusta. Miesten ja naisten suhde oli 4:3, ja keski-ikä oli 61,3 vuotta. Lähes kaikissa tapauksissa rintakehän röntgenkuva oli epänormaali. Vain kahdessa tapauksessa oli tehty BALF-tutkimus, jossa eosinofiilien määrä oli merkittävästi lisääntynyt (73 % tapauksessa 13 ja 84 % tapauksessa 15). Sydämen toimintahäiriöitä oli neljässä tapauksessa. Pääasiallinen hoito oli systeeminen glukokortikoidihoito. Hoidon jälkeen yskä ja muut oireet helpottivat. Neljä tapausta (tapaukset 13, 15, 17 ja 18) kuitenkin uusiutui kortikosteroidin vähentämisen jälkeen. Tapauksessa 16 oireet ja eosinofilia jatkuivat imatinibin ja interferoni-α:n peräkkäisistä kokeiluista huolimatta, mutta mepolizumabikokeilu tehosi.