Administrare și dozare.
Flucitozina se administrează de obicei pe cale orală la 100 mg/kg/zi în patru doze divizate. Pacienții cu un nivel al creatininei serice de 1,7 mg/dL sau mai mare necesită de obicei o reducere a dozei. Ca o aproximare, doza zilnică totală trebuie redusă la 75 mg/kg, cu un clearance al creatininei de 26 până la 50 ml/min și la 37 mg/kg atunci când clearance-ul creatininei este de 13 până la 25 ml/min.59 În mod ideal, nivelul sanguin trebuie măsurat la pacienții azotemici la 2 ore după ultima doză și imediat înainte de următoarea doză. Intervalul țintă al nivelului sanguin a fost considerat mult timp ca fiind între 20 și 100 µg/mL, deși lucrări farmacodinamice recente sugerează că niveluri de 10 până la 50 µg/mL ar fi adecvate.60,61 Pacienților care necesită hemodializă li se poate administra o singură doză postdializă de 37,5 mg/kg. Dozele ulterioare sunt ajustate în funcție de nivelul sanguin. Sunt disponibile metode biologice,62 enzimatice,63 și fizice64 fiabile pentru dozarea flucitozinei, chiar și în prezența amfotericinei B.
Flucitozina administrată singură la pacienții cu funcție renală, hematologică și gastrointestinală normală este asociată cu efecte adverse foarte puțin frecvente, incluzând erupții cutanate, diaree și, la aproximativ 5%, disfuncție hepatică. În prezența azotemiei – cum ar fi cea cauzată de amfotericina B concomitent – pot apărea leucopenia, trombocitopenia și enterocolita, care pot fi fatale. Aceste complicații par a fi mult mai frecvente în rândul pacienților ale căror concentrații sanguine de flucitozină ating, și mai ales dacă depășesc, 100 până la 125 µg/mL. 59 La pacienții care primesc flucitozină și a căror funcție renală se modifică trebuie să li se determine concentrațiile serice de flucitozină de cel puțin două ori pe săptămână, iar numărul de leucocite, numărul de trombocite, nivelul fosfatazei alcaline și al aminotransferazelor trebuie măsurate cu o frecvență similară. La pacienții la care apar brusc scaune moi sau dureri abdominale surde sau care prezintă dovezi de laborator compatibile cu toxicitatea flucitozinei trebuie să li se determine concentrațiile sanguine de flucitozină și să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu acest medicament până la clarificarea situației. Pacienții cu toxicitate medulară și gastrointestinală din cauza flucitozinei tolerează adesea medicamentul la doze reduse. Pacienții cu erupții cutanate sau hepatotoxicitate nu au fost reintroduși în tratament. În mod neobișnuit, au fost raportate vărsături, perforație intestinală, confuzie, halucinații, cefalee, sedare și euforie. Flucitozina este teratogenă pentru șobolani și este contraindicată în timpul sarcinii.
Conversia flucitozinei în 5-fluorouracil în organismul uman are loc în suficientă măsură pentru a fi o posibilă explicație a toxicității pentru măduva osoasă și tractul gastrointestinal. 65 Este probabil ca medicamentul să fie secretat în intestin, unde flucitozina devine deaminată de bacteriile intestinale și este reabsorbită sub formă de 5-fluorouracil.66
Flucitozina are un efect benefic la pacienții cu criptococcoză,67 candidoză și cromoblastomicoză. Nu este medicamentul de elecție pentru nicio infecție deoarece (1) eficacitatea sa clinică în primele două micoze este inferioară celei a amfotericinei B, (2) rezistența primară la medicament nu este neobișnuită în infecția cu Candida și (3) rezistența secundară la medicament este frecventă în criptococoză și cromoblastomicoză.
Flucitozina și amfotericina B sunt cel puțin aditive în ceea ce privește efectele lor in vitro și la șoarecii infectați experimental cu izolate sensibile de Candida și Cryptococcus. Flucitozina a permis utilizarea unei doze mai mici de amfotericină B pentru a obține același efect terapeutic, iar amfotericina B a prevenit apariția rezistenței secundare la medicamente. Aceleași avantaje au fost confirmate în două mari studii multicentrice asupra meningitei criptococice efectuate în perioada de dinainte de apariția HIV.68 Recomandarea actuală ca flucitozina să fie adăugată în timpul primelor 2 săptămâni de tratament cu amfotericină B IV pentru pacienții cu sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) și meningită criptococică69 s-a bazat inițial pe aceste date plus o analiză retrospectivă.70 Ulterior, un studiu randomizat cu patru brațe, efectuat pe 64 de pacienți, a demonstrat că asocierea amfotericinei B deoxicolat, 0,7 mg/kg/zi, cu flucitozină, 100 mg/kg/zi, a produs o sterilizare mai rapidă a LCR decât amfotericina B singură sau în asociere cu fluconazol, dar nu a evidențiat o îmbunătățire a mortalității.71 Datele observaționale dintr-o experiență pe 208 pacienți au constatat, de asemenea, cea mai mică rată de eșec cu această combinație.72 Experiența cu candidoza rămâne limitată.73 În cele din urmă, rezultatele cu Aspergillus sunt contradictorii, combinația nefiind niciodată mai bună decât o doză optimă de amfotericină B singură.74,75
Flucitozina este mai dificil de gestionat la pacienții cu o rezervă medulară osoasă diminuată. Leucopenia și diareea sunt dificil de gestionat la pacienții cu SIDA, la fel ca și leucopenia și trombocitopenia la pacienții după transplantul de măduvă osoasă sau la pacienții cu leucemie sau alte afecțiuni hematologice maligne. Este posibil ca flucitozina orală să nu poată fi administrată în mod fiabil la pacienții confuzi sau care prezintă vărsături. Flucitozina intravenoasă nu mai este disponibilă în Statele Unite ale Americii, dar este utilizată la aceeași doză ca și în cazul formulării în capsule. Incidența diareei sau a leucopeniei nu este mai mică în cazul administrării intravenoase.
Rezistența la flucitozină a apărut, deși mai rar, în timpul tratamentului combinat. Utilizarea combinației la astfel de pacienți implică riscul de toxicitate fără a exista dovezi că flucitozina contribuie la efectul terapeutic. Ori de câte ori se utilizează flucitozina pentru a trata un pacient care a mai primit acest medicament, izolatul trebuie să fie testat pentru sensibilitate. În majoritatea laboratoarelor, o CMI de 20 µg/mL sau mai mică este considerată susceptibilă.
.