34.2.1.1 DDT
Le potentiel œstrogénique de certains analogues du DDT, en particulier le 2,2′-bis-(p-hydroxyphényl)-1,1,1-trichloroéthane), a été décrit chez la rate ovariectomisée il y a près de 50 ans par Fisher et al. (1952) et confirmé plus tard par Bitman et al. (1968) pour l’isomère o, p′-DDT. De nombreuses publications ultérieures ont montré que l’isomère o, p′ du DDT, qui constitue environ 20 % du produit de qualité technique, est la fraction œstrogénique active (comme on le verra à la section 34.2.2.3, cependant, le métabolite persistant p, p′-DDE (1,1-dichloro-2,2-bis(4-chlorophényl)éthylène) est également actif sur le plan hormonal, mais dans ce cas, l’activité est celle d’un antiandrogène). Les affinités de liaison de plusieurs isomères du DDT (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-dichloro-2,2-bis(4-chlorophényl)éthane), et p, p′-TDE) par rapport au 17β-estradiol pour les récepteurs ERα (ER = récepteur des œstrogènes) et ERβ sont similaires (généralement < 0.01 par rapport à l’estradiol ; Kuiper et al, 1998). La sensibilité particulière de l’organisme en développement aux composés à activité hormonale est apparue clairement dans les travaux de Heinrichs et al. (1971) et de Clement et Okey (1974). Dans ces études, l’injection directe d’o, p′-DDT à des rats néonatals ou l’administration par voie alimentaire à des couples de rats reproducteurs a entraîné des conditions d’œstrus persistant, des ovaires polykystiques et une infertilité lorsque la progéniture a atteint la maturité. L’injection à des ratons néonatals de doses d’o, p′-DDT aussi faibles que 0,1 mg par raton aux jours postnatals 2 à 4 a permis d’induire un œstrus vaginal persistant et une anovulation à l’âge adulte. L’épithélium utérin des femelles adultes ayant reçu des injections plus importantes (0,5 ou 1 mg) en tant que nouveau-nés était constitué d’un épithélium pavimenteux stratifié. Après une ovariectomie, les femelles ayant reçu 0,1 mg et plus n’ont pas montré d’augmentation compensatoire de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH). L’ensemble de ces effets suggère que l’axe hypothalamo-hypophysaire a été androgénéisé. Les rats mâles néonatals traités de façon similaire avaient un poids normal des organes reproducteurs et des spermatozoïdes mobiles (Gellert et al., 1974). À l’exception des études in vitro portant sur l’interaction ligand-récepteur et des études de surveillance des contaminants environnementaux, il y a eu relativement peu de recherches au cours des 10 à 15 dernières années sur les effets du DDT lui-même sur la santé. Ce n’est toutefois pas le cas des études sur le métabolite p, p′-DDT (voir section 34.2.2.3).
L’exposition cumulative aux œstrogènes au cours de la vie est un facteur de risque bien connu de cancer du sein chez les femmes. L’effet œstrogénique de l’o,p′-DDT, la longue persistance dans l’environnement de certains métabolites du DDT (en particulier le p, p′-DDT), et l’association entre l’exposition à certains composés organochlorés et l’incidence du cancer du sein, ont conduit à l’hypothèse d’une relation de cause à effet (Davis et al., 1993). Toutefois, une étude ultérieure, portant sur une cohorte plus importante et permettant de mesurer les biphényles polychlorés (PCB) et le DDE dans des échantillons de sang prélevés de nombreuses années avant le moment du diagnostic du cancer du sein, n’a révélé aucune association entre l’exposition et l’incidence (Krieger et al., 1994). Deux études exhaustives ont également conclu que les preuves existantes ne permettent pas d’établir une relation de cause à effet entre l’exposition aux composés organochlorés et le cancer du sein, le cancer de l’utérus ou l’endométriose, mais qu’elles ne fournissent pas non plus de motifs suffisants pour rejeter une telle hypothèse (Adami et al., 1995 ; Ahlborg et al., 1995). Une étude prospective plus récente de 17 ans sur le cancer du sein n’a trouvé aucune relation entre le DDT total et le cancer du sein, mais elle a trouvé un risque de cancer du sein deux fois plus élevé pour l’exposition à la dieldrine (Hoyer et al, 1998).
Compte tenu de l’identification précoce du DDT comme un composé œstrogénique et de l’exemple dramatique de l’amincissement des coquilles d’œufs aviaires par les organochlorés, y compris l’o, p-DDT et son métabolite stable, le p, p-DDE, détecté pour la première fois dans les années 1960, il est intéressant de noter que l’amincissement des coquilles d’œufs reste un phénomène mal compris au niveau biochimique (Feyk et Giesy, 1998). Cela s’explique en partie par le fait que certaines des espèces de laboratoire les plus couramment utilisées (le poulet domestique et le colin de Virginie) ne présentent pas d’amincissement de la coquille d’œuf après une exposition. En outre, le mécanisme d’action peut varier selon les espèces. Il est intéressant de noter que les mécanismes potentiels, qui comprennent la fin prématurée de la formation de la coquille, la ponte prématurée, les effets sur la matrice protéique de la coquille, les effets sur les sites d’initiation de la formation de la coquille et le renforcement des inhibiteurs de la croissance de la coquille, sont liés de diverses manières aux altérations de l’homéostasie du Ca+2 et non à l’œstrogénicité. À cet égard, il est important de se rappeler que l’interdiction du DDT par l’EPA en 1972 était fondée en grande partie sur la persistance dans l’environnement et sur les préoccupations relatives à l’état des populations sauvages (voir le chapitre sur le DDT).
Les mécanismes biochimiques d’amincissement des coquilles d’œufs qui ont été étudiés avec un succès limité comprennent l’inhibition de l’activité de l’anhydrase carbonique, l’inhibition d’une ATPase dépendante du calcium, l’inhibition d’une ATPase activée par Ca+2-Mg+2, l’inhibition de la liaison à la progestérone et l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. L’interprétation des résultats a été limitée par l’absence de confirmation in vivo des résultats in vitro et par l’incapacité de refléter avec précision les relations structure-activité connues dans la capacité à provoquer l’amincissement des coquilles d’oeuf. Ainsi, le(s) mécanisme(s) responsable(s) de l’amincissement de la coquille reste(nt) obscur(s) en raison d’effets potentiellement multiples qui peuvent être, au moins en partie, spécifiques à une espèce. Cet exemple précoce des difficultés à déterminer les modes d’action d’un effet clairement démontrable au niveau de la population préfigure une grande partie du débat actuel sur le rôle de la perturbation endocrinienne dans d’autres effets néfastes sur la santé.