DISCUSSION
L’expression phénotypique de la BPCO est sous influence génétique et environnementale. En tant que maladie humaine complexe, la BPCO est hétérogène dans sa présentation, avec une sévérité et une distribution anatomique variables. À ce jour, le seul facteur de risque génétique connu pour la BPCO est le déficit sévère en α1-antitrypsine, et des efforts de recherche sont en cours pour tenter de localiser les autres influences génétiques sur cette maladie complexe. D’un point de vue environnemental, l’exposition à la fumée de cigarette est un facteur de risque établi. Les probands atteints de BPCO sévère à début précoce ont été sélectionnés dans le but de définir d’autres facteurs génétiques pertinents pour l’héritabilité et l’expression de la BPCO. Cette cohorte d’individus atteints de BPCO sévère à début précoce présente une maladie disproportionnée par rapport à l’âge et aux antécédents de tabagisme, ce qui suggère la présence d’une susceptibilité sous-jacente qui est sous influence génétique et sujette à la modification de l’expression phénotypique en raison des interactions gène × environnement.
L’agrégation familiale a déjà été signalée pour la BPCO et pour les mesures spirométriques de la fonction pulmonaire. La plupart des études antérieures se sont concentrées sur le VEMS et le VEMS/CVF. L’enquête actuelle sur les parents au premier degré de sujets atteints de BPCO à début précoce permet de mieux comprendre l’agrégation familiale des phénotypes spirométriques. Une analyse précédente des phénotypes spirométriques dans les 44 premiers pedigrees de cette cohorte de BPCO à début précoce a montré que les parents au premier degré fumeurs et ex-fumeurs présentaient un VEMS et un VEMS/CVF réduits par rapport aux sujets témoins d’âge et d’antécédents tabagiques similaires.8 Aucun risque accru de diminution du VEMS ou du VEMS/CVF n’a été observé chez les parents au premier degré non-fumeurs. L’identification des caractéristiques phénotypiques qui différencient les non-fumeurs est importante, car cela peut indiquer des phénotypes intermédiaires de la BPCO qui sont sous un contrôle génétique fort, ainsi qu’une susceptibilité à développer une maladie cliniquement significative dans le cadre d’une exposition environnementale appropriée.
Cette analyse actuelle dans l’étude Boston Early-Onset COPD Study étend l’analyse précédente aux mesures liées au débit FEF25-75 et FEF25-75/FVC, et identifie ces paramètres de débit comme des indicateurs potentiels de susceptibilité génétique à développer une BPCO. Cohen et al17 ont suggéré une agrégation familiale des phénotypes liés aux anomalies de l’expiration forcée, en trouvant des différences de Vmax chez les non-fumeurs à vie, ainsi que des diminutions des mesures liées au débit Vmax, V50 et V25 chez les parents au premier degré qui fumaient.17 Nos résultats suggèrent potentiellement une anomalie héréditaire dans le développement des voies respiratoires qui pourrait prédisposer à une susceptibilité à la maladie plus tard dans la vie. Étant donné que ces diminutions sont manifestes chez les non-fumeurs et qu’elles sont plus importantes chez les parents au premier degré qui fument, nos résultats suggèrent à la fois une prédisposition génétique de base pour un FEF25-75 et un FEF25-75/FVC plus faibles et une interaction potentielle gène × tabac qui accentue les diminutions du FEF25-75 et du FEF25-75/FVC. Ces résultats sont restés solides après l’exclusion des individus ayant un faible VEMS, ce qui suggère que les observations chez les fumeurs et les non-fumeurs ne sont pas dues à des individus ayant déjà une faible fonction pulmonaire. Il n’y a pas eu de changement dans les résultats des mesures spirométriques inférieures chez les parents au premier degré fumeurs par rapport aux témoins, quelle que soit la façon dont le tabagisme était considéré comme une covariable (tabagisme actuel, tabagisme antérieur, nombre de paquets-années de tabagisme). Cela suggère que les effets inflammatoires différentiels du tabagisme actuel au moment de la spirométrie ne sont pas l’explication de nos résultats. Cette étude n’a pas quantifié la quantité d’exposition à la fumée pendant l’enfance subie par les parents au premier degré ; l’évaluation de l’exposition à la fumée pendant l’enfance est sujette à un biais de rappel potentiel. L’ajout de l’exposition à la fumée de tabac pendant l’enfance comme variable oui/non à nos modèles multivariés n’a pas modifié les résultats parmi les fumeurs ou les non-fumeurs.
Notre analyse présente plusieurs limites importantes. La cohorte de l’étude Boston Early-Onset COPD Study est majoritairement blanche, de sorte que la généralisation de ces résultats aux personnes et aux familles d’autres races peut être limitée. Le taux de recrutement des témoins était faible ; seuls 20 probands témoins et 83 témoins au total ont été recrutés à partir de lettres envoyées à des personnes qui avaient déjà participé à des études de population de notre laboratoire.8 La taille du groupe témoin est une considération importante dans l’interprétation de nos résultats, et un groupe témoin plus important renforcerait l’interprétabilité et la généralisation de nos résultats. Malgré la variabilité potentiellement accrue liée à la mesure du FEF25-75 et du FEF25-75/FVC, le fait qu’il y ait une différence entre les non-fumeurs suggère que ces phénotypes sont importants à prendre en compte dans les études d’épidémiologie génétique, même si l’ampleur absolue de nos résultats peut être influencée par la petite taille de notre groupe témoin. Les analyses de sensibilité effectuées en retirant les individus les plus jeunes suggèrent que nos résultats ne sont pas dus à un petit nombre d’individus plus jeunes dans les pedigrees de BPCO à début précoce. Le FEF25-75 est une mesure plus variable que le VEMS, mais la même technique et le même équipement spirométrique ont été utilisés pour mesurer ce paramètre chez tous les sujets, ce qui peut contribuer à une meilleure précision de la mesure de ces phénotypes. Enfin, nous ne disposons pas de données de suivi longitudinal pour évaluer le développement de la BPCO chez les parents au premier degré, ni de corrélats radiographiques évaluant la présence d’emphysème chez les parents au premier degré ou les témoins. L’investigation longitudinale et la confirmation de ces résultats dans une cohorte indépendante est un objectif des études futures.
Les anomalies du FEF25-75 ont été considérées comme une preuve de la maladie des petites voies aériennes,18 bien que d’autres chercheurs aient suggéré que cette mesure ne fournit pas d’informations autres que le VEMS/CVF pour caractériser la maladie des petites voies aériennes.19-Par ailleurs, les diminutions du FEF25-75/CVF peuvent représenter des variations du recul élastique pulmonaire ou d’autres anomalies acquises/héritées de la fonction des voies respiratoires, une variabilité des réponses génétiquement programmées au stress oxydatif et protéolytique dans les poumons, ou peuvent être le résultat d’une dysanapsie voies respiratoires/parenchyme pulmonaire. Le FEF25-75/FVC a été utilisé comme mesure de la croissance pulmonaire dysanaptique, la croissance pulmonaire physiologiquement normale mais non isotrope qui se produit entre les voies aériennes et le parenchyme pulmonaire. Tager et ses collègues ont montré que le FEF25-75/FVC est fortement corrélé avec les mesures antérieures de Mead de la dysanapsie (mesurée par le rapport du débit maximal à 50 % de la capacité vitale × la pression de recul statique du poumon à 50 % de la capacité vitale).22,23 La croissance pulmonaire dysanaptique peut prédisposer au développement d’une maladie pulmonaire obstructive24,25 et peut également prédire l’hyperréactivité des voies aériennes.26 Chen et ses collègues27 ont récemment cherché à savoir si la croissance pulmonaire dysanaptique avait une composante génétique.27 Ils ont étudié la Vmax50/FVC en utilisant une analyse de ségrégation et ont suggéré que la croissance dysanaptique des voies aériennes pulmonaires vers le parenchyme est sous le contrôle d’un gène majeur.
Bien que nous ne disposions pas actuellement de données de suivi longitudinal sur les parents au premier degré des probands de BPCO à début précoce pour évaluer le développement de la maladie pulmonaire, nous émettons l’hypothèse que les parents au premier degré des individus présentant une maladie grave à début précoce qui démontrent des niveaux réduits de paramètres de débit spirométrique ont une susceptibilité accrue de développer une obstruction du flux d’air plus tard dans la vie. Les diminutions du FEF25-75 et du FEF25-75/FVC chez les parents au premier degré non fumeurs suggèrent une différence phénotypique par rapport aux témoins de la population. Cette constatation peut être liée à une susceptibilité de base à développer une maladie pulmonaire dans les familles de probands atteints de BPCO précoce, avec un risque accru de développer une obstruction des voies respiratoires dans le cadre d’interactions gène × environnement (tabagisme). Il est important de noter que nous avons montré des estimations d’héritabilité significatives pour le FEF25-75 et le FEF25-75/FVC, similaires à celles du VEMS et du VEMS/FVC. Ces résultats suggèrent l’importance d’inclure ces mesures spirométriques supplémentaires en tant que phénotypes intermédiaires dans les études sur l’épidémiologie génétique de la BPCO.
En résumé, l’enquête sur les caractéristiques spirométriques des parents au premier degré de probands atteints de BPCO sévère à début précoce non liée à un déficit sévère en α1-antitrypsine a révélé des réductions du FEF25-75 et du FEF25-75/FVC chez les parents au premier degré fumeurs et non-fumeurs, avec des estimations d’héritabilité comparables à celles du VEMS et du VEMS/CVF. Ces résultats suggèrent que des facteurs génétiques peuvent être pertinents pour la détermination du FEF25-75 et du FEF25-75/FVC. Comme les différences entre non-fumeurs n’ont pas été démontrées dans notre cohorte pour le VEMS et le VEMS/CVF, cela suggère que le FEF25-75 et le FEF25-75/CVF peuvent représenter des effets génétiques qui se manifestent tôt dans la vie et identifient une caractéristique de susceptibilité à la maladie qui est hautement héritable. Le FEF25-75 et le FEF25-75/FVC sont des phénotypes intermédiaires importants à considérer dans les études de liaison et d’association génétiques de la BPCO.