Arcapta Neohaler

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’indacatérol est un bêta2-adrénergique à action prolongée.

Lorsqu’il est inhalé, l’indacatérol agit localement dans le poumon comme un bronchodilatateur. Bien que les récepteurs bêta2 soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta1 soient les récepteurs prédominants dans le cœur, il existe également des récepteurs bêta2-adrénergiques dans le cœur humain comprenant 10 % à 50 % du total des récepteurs adrénergiques. La fonction précise de ces récepteurs n’est pas connue, mais leurprésence soulève la possibilité que même les bêta2-adrénergiques hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.

Les effets pharmacologiques des médicaments agonistes des bêta2-adrénergiques, dont l’indacatérol, sont au moins en partie attribuables à la stimulation de l’adényl cyclase intracellulaire, l’enzyme quicatalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en 3′,5′-adénosine monophosphate cyclique (monophosphate cyclique). L’augmentation des niveaux d’AMP cyclique entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique. Des études in vitro ont montré que l’indacatérol possède une activité agoniste sur les récepteurs bêta2 plus de 24 fois supérieure à celle des récepteurs bêta1 et une activité agoniste 20 fois supérieure à celle des récepteurs bêta3. Ce profil de sélectivité est similaire à celui du formotérol. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Pharmacodynamique

Sécurité systémique

Les principaux effets indésirables des agonistes bêta2-adrénergiques inhalés surviennent à la suite d’une activation excessive des récepteurs bêta-adrénergiques systémiques. Les effets indésirables les plus fréquents chez les adultes sont les suivants : tremblements et crampes musculaires squelettiques, insomnie, tachycardie, diminution du potassium sérique et augmentation du glucose plasmatique.

Les modifications du potassium sérique et du glucose plasmatique ont été évaluées chez des patients atteints de BPCO dans des études de phase III en double aveugle. Dans les données regroupées, à la dose recommandée de 75 mcg, 1 heure après la dose à la semaine 12, il n’y avait pas de changement par rapport au placebo dans le potassium sérique, et le changement dans le glucose plasmatique moyen était de 0,07 mmol/L.

Electrophysiologie

L’effet d’ARCAPTA NEOHALER sur l’intervalle QT a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo et par un agent actif(moxifloxacine) après l’administration de doses multiples d’indacatérol 150mcg, 300 mcg ou 600 mcg une fois par jour pendant 2 semaines chez 404 volontaires sains.La méthode de Fridericia pour la correction de la fréquence cardiaque a été utilisée pour calculer l’intervalle QT corrigé (QTcF). L’allongement moyen maximal des intervalles QTcF était < 5 ms, et la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % était inférieure à 10 ms pour toutes les comparaisons appariées dans le temps par rapport au placebo. Au cours de ces études, il n’y a pas eu d’allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT. Il n’y a pas eu de preuve d’une relation concentration-delta QTc cliniquement pertinente dans la gamme des doses évaluées.

L’effet de 150 µg et 300 µg par jour d’ARCAPTA NEOHALER sur la fréquence et le rythme cardiaques a été évalué à l’aide d’un enregistrement ECG continu sur 24 heures (surveillance Holter) dans un sous-ensemble de 605 patients atteints de BPCO provenant d’une étude de phase III de 26 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo. La surveillance Holter a été effectuée une fois au début de l’étude et jusqu’à trois fois pendant la période de traitement de 26 semaines (aux semaines 2, 12 et 26). Une comparaison de la fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures n’a montré aucune augmentation par rapport à la ligne de base. L’analyse de la fréquence cardiaque horaire était similaire à celle du placebo. Le schéma de la variation diurne sur 24 heures s’est maintenu et était similaire à celui du placebo. Aucune différence par rapport au placebo n’a été observée dans les taux de fibrillation auriculaire, le temps passé en fibrillation auriculaire et également la fréquence ventriculaire maximale de la fibrillation auriculaire. Aucune tendance claire dans les taux de battements ectopiques simples, de couplets ou de séries n’a été observée d’une visite à l’autre.Comme les données sommaires sur les taux de battements ectopiques ventriculaires peuvent être difficiles à interpréter, des critères pro-arythmiques spécifiques ont été analysés. Dans cette analyse, l’occurrence de base des battements ectopiques ventriculaires a été comparée au changement par rapport à la base, en fixant certains paramètres pour le changement afin de décrire la réponse pro-arythmique. Le nombre de patients présentant une réponse pro-arythmique documentée était très similaire à celui du placebo. Dans l’ensemble, il n’y a pas eu de différence cliniquement pertinente dans le développement d’événements arythmiques chez les patients recevant un traitement parindacatérol par rapport aux patients recevant un placebo.

Tachyphylaxie/Tolérance

Une tolérance aux effets des bêta-agonistes inhalés peut survenir lors d’une utilisation chronique et régulièrement programmée. Dans deux essais cliniques d’efficacité de 12 semaines chez 323 et 318 patients adultes atteints de BPCO, l’amélioration de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire forcé en une seconde, VEMS) observée à la semaine 4 avec ARCAPTA NEOHALER a été maintenue de façon constante pendant la période de traitement de 12 semaines dans les deux essais.

Pharmacocinétique

Absorption

Le temps médian pour atteindre les concentrations sériques maximales dindacatérol était denviron 15 minutes après des doses inhalées uniques ou répétées. L’exposition systémique à l’indacatérol a augmenté avec l’augmentation de la dose (150 µg à 600 µg) de manière proportionnelle à la dose, et était à peu près proportionnelle à la dose dans l’intervalle de dose de 75 µg à 150 µg. La biodisponibilité absolue d’indacaterola suite à une dose inhalée était en moyenne de 43-45%. L’exposition systémique résulte d’une combinaison d’absorption pulmonaire et intestinale.

Les concentrations sériques d’indacatérol ont augmenté avec l’administration répétée d’une dose biquotidienne. L’état d’équilibre a été atteint en 12 à 15 jours. Le rapport d’accumulation thématisé de l’indacatérol, c’est-à-dire l’ASC sur l’intervalle d’administration de 24 heures au jour 14 ou au jour 15 par rapport au jour 1, était compris entre 2,9 et 3,8 pour des doses inhalées une fois par jour comprises entre 75 mcg et 600 mcg.

Distribution

Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vz)de l’indacatérol était de 2 361 L à 2 557 L, indiquant une distribution étendue. La liaison in vitro aux protéines sériques et plasmatiques humaines était respectivement de 94,1 à 95,3 % et de 95,1 à 96,2 %.

Métabolisme

Après administration orale d’indacatérol radiomarqué dans l’étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion) humaine, l’indacatérol inchangé était le principal composant dans le sérum, représentant environ un tiers de l’ASC totale liée au médicament sur 24 heures. Un dérivé hydroxylé était le métabolite le plus important dans le sérum. Les oglucuronides phénoliques de l’indacatérol et l’indacatérol hydroxylé étaient d’autres métabolites importants. Un diastéréoisomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuronide de l’indacatérol et des produits C- et N-désalkylés étaient d’autres métabolites identifiés.

Les études in vitro ont indiqué que l’UGT1A1 était la seule isoforme UGT qui métabolisait l’indacatérol en Oglucuronide phénolique. Les métabolites oxydants ont été trouvés dans des incubations avec des CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. On conclut que le CYP3A4 est l’isoenzyme prédominante responsable de l’hydroxylation de l’indacatérol.

Les études in vitro ont indiqué que l’indacatérol est un substrat de faible affinité pour la pompe d’efflux P-gp.

Les investigations in vitro ont indiqué que l’indacatérol présente un potentiel négligeable d’interactions métaboliques avec les médicaments (par inhibition ou induction des enzymes du cytochrome P450, ou induction de l’UGT1A1) aux niveaux d’exposition systémique atteints en pratique clinique. L’enquête in vitroa en outre indiqué que, in vivo, l’indacatérol est peu susceptible d’inhiber de manière significative les protéines de transport telles que la P-gp, MRP2, BCRP, les substratsetransporteurs cationiques hOCT1 et hOCT2, et les transporteurs humains d’extrusion de drogues et de toxines multipleshMATE1 et hMATE2K, et que l’indacatérol a un potentiel négligeable d’induction de la P-gp ou de MRP2.

Elimination

Dans les études cliniques qui comprenaient une collecte d’urine, laquantité d’indacatérol excrétée sous forme inchangée par l’urine était généralement inférieure à 2% de la dose. La clairance rénale de l’indacatérol était, en moyenne, comprise entre 0,46 et 1,2 l/h. Lorsqu’on la compare à la clairance sérique de l’indacatérol de 18,8 L/h à23,3 L/h, il est évident que la clairance rénale joue un rôle mineur (environ 2 à 6 % de la clairance systémique) dans l’élimination de l’indacatérol disponible dans la circulation générale.

Dans une étude ADME chez l’humain où l’indacatérol a été administré par voie orale, la voie fécale d’excrétion était dominante par rapport à la voie urinaire. L’indacatérol a été excrété dans les fèces humains principalement sous forme de médicament mère inchangé (54 % de la dose) et, dans une moindre mesure, de métabolites hydroxylés de l’indacatérol (23 % de la dose). L’équilibre de masse était complet avec ≥ 90 % de la dose récupérée dans les excréments.

Les concentrations sériques d’indacatérol ont diminué de façon multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne allant de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l’accumulation d’indacatérol après des administrations répétées de doses quotidiennes uniques comprises entre 75 µg et 600 µg, a varié de 40 à 56 heures, ce qui est cohérent avec le temps observé jusqu’à l’état stable d’environ 12 à 15 jours.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée pour lindacatérol en utilisant les données de 3 essais cliniques contrôlés incluant1 844 patients atteints de BPCO âgés de 40 à 88 ans et traités par ARCAPTA NEOHALER.

L’analyse de population a montré qu’aucun ajustement de la dose n’est justifié en fonction de l’effet de l’âge, du sexe et du poids sur l’exposition systémique chez les patients atteints de BPCO après inhalation d’ARCAPTA NEOHALER. L’analyse pharmacocinétique de population n’a pas suggéré de différence entre les sous-groupes ethniques dans cette population.

Infirmité hépatique

Les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée n’ont pas montré de modifications pertinentes de la Cmax ou de l’ASC de l’indacatérol, et la liaison protéique ne diffère pas entre les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée et leurs contrôles de santé. Les études chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère n’ont pas été réalisées.

Insuffisance rénale

En raison de la très faible contribution de la voie urinaire à l’élimination corporelle totale, une étude chez les sujets atteints d’insuffisance rénale n’a pas été réalisée.

Interaction médicamenteuse

Des études d’interaction médicamenteuse ont été réalisées en utilisant des inhibiteurs puissants et spécifiques du CYP3A4 et de la P-gp (c’est-à-dire, kétoconazole, érythromycine, vérapamil et ritonavir).

Vérapamil : La co-administration d’indacatérol 300 mcg(dose unique) avec du vérapamil (80 mg t.i.d. pendant 4 jours) a montré une augmentation de 2 fois de l’ASC0-24 de l’indacatérol, et une augmentation de 1,5 fois de la Cmax de l’indacatérol.

Erythromycine : L’administration simultanée d’indacatérol en poudre pour inhalation 300 µg (dose unique) et d’érythromycine (400 mg q.i.d. pendant 7 jours) a montré une augmentation de 1,4 fois de l’ASC0-24 de l’indacatérol, et de 1,2 fois de la Cmax de l’indacatérol

Kétoconazole : L’administration concomitante d’indacatérol en poudre pour inhalation 300 µg (dose unique) et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation de 1,9 fois de l’ASC0-24 de l’indacatérol et de 1,3 fois de la Cmax de l’indacatérol

Ritonavir : L’administration simultanée d’indacatérol 300 µg(dose unique) et de ritonavir (300 mg b.i.d. pendant 7,5 jours) a entraîné une augmentation de 1,7 fois de l’ASC0-24 de l’indacatérol alors que la Cmax de l’indacatérol n’a pas été affectée. .

Pharmacogénomique

La pharmacocinétique de l’indacatérol a été étudiée de manière prospective chez des sujets présentant le génotype UGT1A1 (TA)7/(TA)7 (faible expression de l’UGT1A1 ; également appelé *28) et le génotype (TA)6, (TA)6.L’ASC et la Cmax de l’indacatérol à l’état d’équilibre étaient 1,2 fois plus élevées dans le génotype, ce qui suggère qu’il n’y a pas d’effet pertinent du génotype UGT1A1 sur l’exposition à l’indacatérol.

Études cliniques

Le programme de développement clinique d’ARCAPTA NEOHALER BPCOa comporté trois essais d’adaptation de dose et six essais de confirmation (essai 3, un essai de 26 semaines à conception adaptative sans discontinuité qui comprenait une phase initiale d’adaptation de dose de 2 semaines ; essais 4, 5 et 6, essais de 12 semaines ; essai 7, essai de 26 semaines ; et essai 8, essai de 52 semaines).

Essais de détermination de la dose

La sélection de la dose d’ARCAPTA NEOHALER pour la MPOC était basée sur trois essais de détermination de la dose (essai 1, un essai de détermination de la dose de 2 semaines dans une population asthmatique ; essai 2, un essai de détermination de la dose de 2 semaines dans une population MPOC ; et essai 3, un essai de 26 semaines de conception adaptative sans discontinuité qui comprenait une phase initiale de détermination de la dose de 2 semaines). Bien qu’ARCAPTA NEOHALER ne soit pas indiqué pour le traitement de l’asthme, la sélection de la dose a été principalement basée sur les résultats de l’essai de détermination de la dose chez les patients asthmatiques (essai 1), car la population asthmatique est la plus sensible à la bronchodilatation par les bêta-agonistes et est la plus susceptible de présenter une réponse à la dose. L’essai de détermination de la dose chez les patients atteints de BPCO (essais 2 et 3)a fourni des informations complémentaires.

Dosage chez les asthmatiques

ARCAPTA NEOHALER n’est pas indiqué dans l’asthme.

L’essai 1 était une étude de 2 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a recruté 511 patients atteints d’asthme persistant âgés de 18 ans et plus. Tous les patients inscrits devaient prendre des corticostéroïdes inhalés, avaient un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) ≥50% et ≤ 90% de la valeur prédite, et une réversibilité du VEMS après albutérol d’au moins 12% et d’au moins 200 ml. L’essai 1 comprenait des doses d’ARCAPTA NEOHALER de 18,75, 37,5, 75 et 150 µg une fois par jour, un groupe témoin actif salmétérol et un placebo. L’essai a montré que l’effet sur le VEMS des patients traités par les doses de 18,75 et 37,5 mcg d’ARCAPTA NEOHALER était inférieur à celui des patients traités par les autres doses d’ARCAPTA NEOHALER, en particulier après la première dose.L’effet n’était pas clairement différent entre les doses de 75 et 150 mcg.

Les résultats des groupes de traitement par ARCAPTA NEOHALER et par placebo sont les suivants. Après la première dose (jour 1), le VEMS maximal (4 heures) était de 2,58L dans le groupe placebo, avec une différence de traitement de 0,04L (IC 95 % -0,01, 0,09)dans le groupe 18.75 mcg d’ARCAPTA NEOHALER, 0,04L (-0,01, 0,09) dans le groupe 37,5 mcg, 0,12L (0,07, 0,17) dans le groupe 75 mcg et 0,15L (0,10, 0,20) dans le groupe 150 mcg. Le VEMS minimal au jour 2 était de 2,45 l dans le groupe placebo, avec une différence de traitement de 0,02 l (IC à 95 % : -0,05, 0,08), 0,08 l (0,01, 0,15), 0,09 l (0,03, 0,16) et 0,16 l (0,09, 0,22) dans les groupes ARCAPTA NEOHALER, respectivement. Au jour 14, le VEMS maximal (4 heures) était de 2,55 l dans le groupe placebo, avec une différence de traitement de 0,12 l (IC à 95 % : 0,05, 0,20) dans le groupe ARCAPTA NEOHALER à 18,75 mcg, de 0,14 l (0,06, 0,21) dans le groupe à 37,5 mcg, de 0,23 l (0,15, 0,30) dans le groupe à 75 mcg et de 0,20 l (0,13, 0,27) dans le groupe à 150 mcg. Le VEMS au 15e jour (critère d’évaluation principal) était de 2,42 L dans le groupe placebo, avec une différence de traitement de 0,09 L (IC à 95 % : 0,00 à 0,17), 0,11 L (0,02 à 0,19), 0,17 L (0,08 à 0,26) et 0,12 L (0,04 à 0,21) dans les groupes ARCAPTA NEOHALER, respectivement.

Dose-ranging in COPD

L’essai 2 était une conception de 2 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo qui a recruté 552 patients avec un diagnostic clinique de BPCO, qui étaient âgés de 40 ans ou plus, avaient des antécédents de tabagisme d’au moins 10 paquets-années, présentaient un VEMS post-bronchodilatateur inférieur à 80 % et à au moins 30 % de la valeur normale prédite et un rapport post-bronchodilatateur du VEMS sur la capacité vitale forcée (VEMS/CVF) inférieur à 70 %. L’essai 2 comprenait des doses d’ARCAPTA NEOHALER de 18,75, 37,5, 75 et 150 mcg une fois par jour, un groupe témoin de salmétérol actif et un placebo. Les résultats des groupes ARCAPTA NEOHALER et placebo sont présentés à la figure 1. L’essai a montré que l’effet sur le VEMS des patients traités par la dose de 18,75 mcg d’ARCAPTA NEOHALER était plus faible que celui des patients traités par les autres doses d’ARCAPTA NEOHALER. Bien qu’une relation dose-réponse ait été observée au jour 1, l’effet ne différait pas clairement entre les doses de 37,5, 75 et 150 mcg au jour 15.

Figure 1 : Courbe de profil temporel du VEMS moyen sur 24 heures après le jour 1 et la semaine 2 d’ARCAPTA NEOHALER dans l’essai 2 (dosage de la BPCO)

La phase de dosage de 2 semaines de l’essai3 comprenait des doses d’ARCAPTA NEOHALER de 75, 150, 300 et 600 mcg une fois par jour, un placebo et deux comparateurs actifs. Bien qu’une relation dose-réponse ait été observée à la semaine 2, l’effet n’était pas clairement différent selon les doses d’ARCAPTANEOHALER.

Essais de confirmation

Le programme de développement d’ARCAPTA NEOHALER pour la MPOC comprenait six essais de confirmation randomisés, à double insu, contrôlés par placebo et par comparateur actif (essai 3, essai de 26 semaines à conception adaptative continue comprenant une phase initiale d’adaptation posologique de 2 semaines ; essais 4, 5 et 6, essais de 12 semaines ; essai 7, essai de 26 semaines ; et essai 8, essai de 52 semaines). Après la phase initiale d’évaluation de la dose de 2 semaines, l’essai 3 a été mené avec des doses d’ARCAPTA NEOHALER de 150 mcg et 300 mcg une fois par jour, un placebo et un comparateur actif. Les essais 4 et 5 ont été menés avec des doses d’ARCAPTA NEOHALER de 75 mcg une fois par jour et un placebo. L’essai 6 a été mené avec ARCAPTA NEOHALER à la dose de 150 mcg une fois par jour et un placebo. L’essai 7 a été mené avec ARCAPTA NEOHALER à la dose de 150 mcg une fois par jour, un comparateur actif et un placebo. L’essai 8 a été mené avec des doses d’ARCAPTA NEOHALER de 300 mcg et 600 mcg une fois par jour, un comparateur actif et un placebo.

Comme les essais 3, 6, 7 et 8 ont été menés avec des doses d’ARCAPTA NEOHALER supérieures à 75 mcg, les résultats des essais 4 et 5, qui comprenaient ARCAPTA NEOHALER 75 mcg, sont au centre de cette section.

L’évaluation de l’efficacité dans ces six essais sur la MPOC était fondée sur le VEMS. Le principal paramètre d’efficacité était le VEMS minimal 24 heures après la dose (défini comme la moyenne de deux mesures du VEMS prises après 23 heures 10 minutes et 23 heures 45 minutes après la dose précédente) après 12 semaines de traitement dans les six essais. Les autres variables d’efficacité comprenaient d’autres points temporels du VEMS et de la CVF, l’utilisation de médicaments de secours, les symptômes et la qualité de vie liée à la santé mesurée à l’aide du questionnaire respiratoire de St. George (SGRQ).

Dans les six essais confirmatoires sur la MPOC, toutes les doses d’ARCAPTA NEOHALER testées (75 mcg, 150 mcg, 300 mcg et 600 mcg) ont montré un VEMS minimal 24 heures après la dose significativement plus élevé que le placebo à 12 semaines. Les résultats des essais 4 et 5, qui ont comparé ARCAPTA NEOHALER à la dose de 75 mcg une fois par jour au placebo, sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Moyenne LS pour le VEMS minimal à 12 semaines

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Traitement	VEMS minimal à la semaine 12 (litres)	Différence de traitement LS Moyenne (IC 95%)
Essai 4 (N=323)
Indacatérol 75 mcg	1.38	0,12 (0,08, 0,15)
Placebo	1.26
Essai 5 (N=318)
Indacatérol 75 mcg	1,49	0,14 (0,10, 0,18)
Placebo	1.35

En outre, les mesures en série du VEMS chez les patients traités par ARCAPTA NEOHALER ont montré un effet bronchodilatateur après la première dose par rapport au placebo, 5 minutes après la dose, de 0,09 L (essai 4) et de 0,10 L (essai 5). L’amélioration maximale moyenne par rapport à la ligne de base dans les 4 heures suivant la première dose (jour 1) était de 0,19 L (essai 4) et 0,22 L (essai 5) et était de 0,24 L (essai 4) et 0,27 L (essai 5) après 12 semaines. L’amélioration de la fonction pulmonaire observée à la semaine 4 s’est maintenue de façon constante pendant la période de traitement de 12 semaines dans les deux essais. Dans l’essai 5, la spirométrie sur 24 heures a été évaluée dans un sous-ensemble de 239 patients. VoirFigure 2.

Figure 2 : Courbe de profil temporel du VEMS moyen sur 24 heures à la semaine 12 dans l’essai 5

Dans les deux essais cliniques sur la BPCOincluant la dose de 75 mcg (essais 4 et 5), les patients traités par ARCAPTANEOHALER ont utilisé moins d’albutérol de secours quotidien pendant l’essai par rapport aux patients traités par placebo.

La qualité de vie liée à la santé a été mesurée à l’aide du questionnaire respiratoire de Saint-Georges (SGRQ) dans les six essais cliniques confirmatoires sur la MPOC. Le SGRQ est un instrument spécifique à la maladie, rapporté par le patient, qui mesure les symptômes, les activités et leur impact sur la vie quotidienne.A la semaine 12, les données regroupées de ces essais ont démontré une amélioration par rapport au placebo du score total du SGRQ de -3.8 avec un IC à 95 % de (-5,3, -2,3) pour la dose de 75 mcg d’ARCAPTA NEOHALER, -4,6 avec un IC à 95 % de (-5,5, -3,6) pour la dose de 150 mcg, et -3,8 avec un IC à 95 % de (-4,9, -2,8) pour la dose de 300 mcg. Les intervalles de confiance pour ce changement se chevauchent largement sans qu’il y ait d’ordre dans les doses. Les résultats des études individuelles étaient variables, mais sont généralement cohérents avec les résultats des données groupées.