MIAMI – Bien que rares, les patients qui présentent un ou plusieurs cancers de la peau caractéristiques de ceux associés à la perte de la protéine suppresseur de tumeur BAP1 peuvent présenter un risque élevé de mélanomes uvéaux plus agressifs et d’autres cancers comme le cancer du rein et le mésothéliome. Pour cette raison, les dermatologues qui reconnaissent les lésions et le schéma révélateur de cette mutation héréditaire au sein des familles peuvent rendre un grand service, en encourageant l’éducation, le conseil génétique et l’orientation des patients vers un centre anticancéreux proche, selon Hensin Tsao, MD, PhD.
« BAP1 est un syndrome tumoral mixte. Ces patients sont atteints de mélanome et de mésothéliome, de cancer du rein et de mélanome oculaire », a déclaré le Dr Tsao lors de la conférence esthétique et clinique 2018 d’Orlando Dermatology.
Courtesy James Dick
Dr. Hensin Tsao
« Et le mélanome devient une fenêtre et une opportunité pour dépister et identifier ces autres mutations. Et comme pour tous les syndromes cancéreux, nous voulons dépister plus tôt. »
Les lésions cutanées associées à BAP1 peuvent apparaître lorsque les patients sont relativement jeunes, même à l’adolescence. Le mélanome et le cancer des cellules rénales peuvent également se manifester tôt, a déclaré le Dr Tsao, directeur du programme de génétique du mélanome au Massachusetts General Hospital, à Boston. La lésion cutanée elle-même peut être un indice de la présence d’une mutation germinale du gène BAP1. En général, elles sont petites, en forme de dôme – et non plates comme une cellule basale superficielle – rarement pigmentées et apparaissent « orangées et translucides. » Le Dr Tsao a ajouté : « Lorsque vous commencerez à les voir, vous les reconnaîtrez. Cependant, pour être sûr, vous devrez faire une biopsie pour savoir ce qui se passe ».
Dans le cas d’une patiente qu’il a décrite, le schéma des tumeurs malignes dans la famille de la patiente était un indice qu’elle avait une mutation BAP1, a dit le Dr Tsao. La proband a eu un mélanome à partir de l’âge de 31 ans, un carcinome épidermoïde à 35 ans et un carcinome basocellulaire à 40 ans. Elle a eu neuf « mélanomes névoïdes » au fil des ans. Les mélanomes névoïdes sont rares, et avec neuf d’affilée, on sait qu’il se passe quelque chose d’étrange. » Le Dr Tsao et son équipe ont effectué une série de biopsies du ganglion lymphatique sentinelle qui ont permis d’écarter la possibilité de métastases. « Ce qui est également intéressant, c’est que le père avait un mélanome oculaire, ce qui nous a fait penser aux mutations de BAP1 dans cette famille. » Une sœur qui a développé un mélanome et un frère qui a également été diagnostiqué avec un mélanome plus un cancer du rein à l’âge de 45 ans ont été des indices supplémentaires de la mutation germinale.
Non plus des ‘protéines condamnées’
Dans des circonstances normales, BAP1 est une protéine suppresseur de tumeur impliquée dans un processus cellulaire appelé « ubiquitination ». Souvent, l’ubiquitination sert à identifier les protéines « condamnées » à la destruction par le système du protéasome. La protéine BAP1 agit par le biais d’un relais moléculaire et élimine les groupes polypeptidiques d’ubiquitine sur la protéine. « En l’absence de BAP1, les protéines traînent souvent plus longtemps parce qu’elles accumulent des groupes d’ubiquitine, ou alternativement, la fonction de la protéine est en quelque sorte altérée par des mécanismes que nous ne comprenons pas encore tout à fait », a expliqué le Dr Tsao.
Dr Hensin Tsao
Lésion cutanée associée à la BAP1
Chez une personne présentant une mutation pertinente qui détruit cette fonction de la BAP1, les composés d’ubiquitine ne parviennent pas à être éliminés. « En cas de perte de la protéine BAP1, les cancers peuvent proliférer. « Toutes les familles décrites jusqu’à présent présentent une mutation nocive qui détruit cette protéine d’une manière ou d’une autre », a déclaré le Dr Tsao.
Une fois qu’un dermatologue soupçonne un cancer associé à une mutation de la BAP1, il peut demander une coloration nucléaire de la BAP1 pour confirmer le diagnostic. La documentation formelle d’une mutation germinale, cependant, nécessite un test génétique de l’ADN sanguin.
Une leçon d’histoire familiale
Demander aux patients non seulement l’histoire du mélanome dans leur famille, y compris si un parent proche a été diagnostiqué avec un mélanome oculaire, a suggéré le Dr Tsao. « Nous avons eu l’occasion d’examiner les familles de mélanomes cutanés et oculaires. Dans l’ensemble, si votre famille présente un mélanome oculaire en même temps qu’un mélanome cutané, le risque d’être une famille porteuse de la mutation BAP1 est plus élevé. » En outre, lui et ses collègues ont réalisé une étude cas-témoins avec Ivana K. Kim, MD, au Massachusetts Eye and Ear Infirmary de Boston, et ont constaté que les personnes atteintes d’un mélanome oculaire métastatique étaient plus susceptibles de présenter des mutations BAP1, par rapport à celles atteintes d’un mélanome oculaire non métastatique.
« La crainte est, bien sûr, que les patients porteurs de la mutation BAP1 soient prédisposés à des variantes plus létales du mélanome uvéal. »
Bien que la prise en compte des antécédents familiaux soit essentielle, certains patients peuvent ne pas être familiers avec le mésothéliome. « Demandez donc s’il y a des cancers du poumon ou des cancers de l’œil inhabituels », a suggéré le Dr Tsao. « Et s’il semble y avoir une agrégation de tumeurs rares, emmenez-les dans un centre anticancéreux proche… ». Le mésothéliome est difficile à traiter et c’est une maladie horrible », a-t-il ajouté. « Donc, s’il y a une chance que vous puissiez le mésothéliome précoce, c’est bien. »
Il a également mis en garde contre une interprétation excessive des rapports des patients sur les tumeurs malignes familiales, en partie parce que les cancers du poumon et du sein sont relativement communs. « Parfois, lorsque vous voyez une famille avec des cancers du poumon ou du sein, il pourrait s’agir d’une association fortuite puisque ces cancers sont assez fréquents dans la population générale. » En d’autres termes, déterminer si un cancer du poumon dans une famille avec un mélanome est une association au-delà du hasard peut prendre des « chiffres assez importants à prouver. »
En revanche, « le nombre de cancers du rein parmi les familles BAP1, je crois vraiment qu’ils sont hors de proportion avec les attentes de la population normale », a ajouté le Dr Tsao.