La capacité à distinguer les micro-organismes étrangers des cellules hôtes est cruciale pour éviter les dommages localisés préjudiciables au soi pendant une réponse inflammatoire. Cependant, il existe un ensemble rare de maladies chroniques où les cellules immunitaires commencent à cibler et à endommager les cellules et les tissus de l’hôte. Lorsque les cellules adaptatives rompent l’autotolérance, l’état qui en résulte est caractérisé par l’auto-immunité, où les cellules indigènes de l’hôte sont reconnues comme étrangères et les cellules immunitaires adaptatives les ciblent pour les détruire. Lorsque les cellules immunitaires innées s’activent, en raison de la sécrétion déréglée de cytokines pro-inflammatoires et des dommages consécutifs aux tissus de l’hôte, on parle d’Autoinflammation (Figure 1).
Figure 1 : Le spectre Autoinflammation/Autoimmunité des maladies et leurs mécanismes immunitaires. TRAPS : Syndrome périodique associé aux récepteurs du TNF, FCAS : Familial cold autoinflammatory syndrome, HIDS : Hyperimmunoglobulinemia D syndrome, IPEX : immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome.
Le concept de maladie autoinflammatoire a été introduit pour distinguer un ensemble de maladies inflammatoires autosomiques dominantes des maladies auto-immunes. Ces conditions génétiques étaient auparavant classées comme auto-immunes mais ne présentent pas d’implication des cellules immunitaires adaptatives, c’est pourquoi le terme autoinflammatoire a été inventé. L’immunopathogénie des maladies auto-inflammatoires implique une perturbation des voies cruciales des cytokines pro-inflammatoires, telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF) ou l’interleukine-1β (IL-1β). La mutation sous-jacente de TRAPS est située dans le gène du récepteur du TNF1, ce qui entraîne une activation constitutive de la voie. La sécrétion d’IL-1β dépend de l’inflammasome NLRP3, un complexe protéique adaptateur intracellulaire, pour cliver la pro-IL-1β en sa forme active. Dans des pathologies telles que le SAF, il existe une mutation sous-jacente du gène NLRP3, qui entraîne le clivage et la sécrétion de niveaux élevés d’IL-1β et d’IL-18 actifs. Ces mutations dans les cellules immunitaires innées, telles que les monocytes et les neutrophiles, entraînent des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires dans le système, créant ainsi une boucle de rétroaction positive d’exacerbation de l’inflammation.
Grâce à l’élucidation et à la classification de ces conditions, les scientifiques ont développé des immunothérapies pour réduire la quantité de TNF et d’IL-1β circulants. Ces médicaments, comme l’étanercept et l’anakinra, respectivement, sont capables de se lier à ces cytokines et de les séquestrer. Le blocage des cytokines sécrétées de manière aberrante atténue les symptômes inflammatoires systémiques que doivent supporter les personnes atteintes de syndromes auto-inflammatoires, comme la fièvre, les éruptions cutanées, les douleurs abdominales, la conjonctivite et la sensibilité au froid (FCAS).