Caractéristiques cliniques et résultats de la transformation de Richter : expérience de 204 patients d’un centre unique

Abstract

L’histoire naturelle, le pronostic et le traitement optimal de la transformation de Richter développée à partir d’une leucémie lymphocytaire chronique (LLC) ne sont pas bien définis. Nous rapportons les caractéristiques cliniques et les résultats d’une grande série de cas de transformation de Richter confirmés par biopsie (lymphome diffus à grandes cellules B ou lymphome à cellules B de haut grade, n=204) diagnostiqués entre 1993 et 2018. Après un suivi médian de 67,0 mois, la survie globale médiane (OS) était de 12,0 mois. Les patients qui n’avaient reçu aucun traitement antérieur pour la LLC avaient une OS significativement meilleure (médiane 46,3 vs 7,8 mois ; P<0,001). Les patients présentant un taux élevé de lactate déshydrogénase (médiane de 6,2 contre 39,9 mois ; P<0,0001) ou une perturbation de TP53 (médiane de 8,3 contre 12,8 mois ; P=0,046) avaient une plus mauvaise SG que les autres. La mutation du gène de la région variable de la chaîne lourde d’immunoglobuline, la cellule d’origine, la double expression de Myc/Bcl-2 et le statut de double/triple hit de MYC/BCL2/BCL6 n’étaient pas associés à la SG. Dans la régression multivariable de Cox, un taux élevé de lactate déshydrogénase, un traitement antérieur de la LLC (HR 2,0, 95%CI : 1,2-3,5 ; P=0,01) et un âge plus avancé (HR 1,03, 95%CI : 1,01-1,05 ; P=0,01) étaient associés à une moins bonne survie. Vingt-quatre (12 %) patients ont subi une greffe de cellules souches (20 autologues et 4 allogéniques), et leur survie médiane après la greffe était de 55,4 mois. En conclusion, le résultat global de la transformation de Richter est mauvais. La transformation de Richter développée chez les patients atteints de LLC non traitée a une survie significativement meilleure. La greffe de cellules souches peut être bénéfique pour certains patients.

Introduction

La transformation de Richter (RT) désigne la transformation d’une leucémie lymphocytaire chronique (LLC) en un lymphome agressif. Elle a été décrite pour la première fois par le Dr Maurice Richter en 1928 avec un cas rapidement fatal de « sarcome à cellules réticulaires des ganglions lymphatiques » survenant dans le contexte d’une « leucémie lymphatique ».1 La RT se présente sous la forme d’un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) dans plus de 90% des cas, et d’un lymphome de Hodgkin classique dans 5% ou moins. L’incidence du RT de type DLBCL est d’environ 0,5 à 1 % par an chez les patients atteints de LLC nouvellement diagnostiquée,2 et la prévalence globale du RT est d’environ 2 à 10 % chez les patients atteints de LLC selon de multiples études publiées.53 Les facteurs de risque rapportés associés à la RT sont les suivants : stade avancé, ganglions lymphatiques de grande taille (> 3 cm), gène de la région variable de la chaîne lourde de l’immunoglobuline non muté (IGHV), del(17p), mutation de TP53, mutation de NOTCH1 et récepteur des cellules B stéréotypées (BCR).1162

Cliniquement, la RT se présente souvent de manière agressive avec une lymphadénopathie qui s’agrandit rapidement, des symptômes constitutionnels importants (fièvres, sueurs nocturnes et perte de poids involontaire), une LDH élevée et une implication fréquente des tissus extranodaux3. Le traitement de la RT a été un défi. Le schéma standard R-CHOP utilisé pour le traitement des DLBCL de novo a une efficacité limitée dans le cas de la RT de type DLBCL.12 Une chimiothérapie d’intensité plus élevée n’améliore pas les résultats.1813 La greffe de cellules souches (GCS) a été étudiée dans le cas de la RT et semble être associée à une survie à long terme relative dans certains cas.2319 Dans l’ensemble, la RT a un mauvais pronostic, avec une survie médiane de seulement 1 à 2 ans.53

Le paysage de la gestion de la LLC a considérablement changé avec l’émergence de plusieurs nouveaux agents ciblés, tels que les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ibrutinib et acalabrutinib, les inhibiteurs de la phosphoinositide 3-kinase δ (PI3Kδ) idelalisib et duvelisib, et l’inhibiteur du lymphome à cellules B 2 (BCL-2) venetoclax. Il n’est pas clair si ces nouveaux agents affectent le risque, le pronostic et la gestion de la RT. Dans le DLBCL de novo, les rôles pronostiques de la cellule d’origine (COO), de la double expression de Myc et de Bcl-2, et des réarrangements génétiques de MYC, BCL2 et/ou BCL6 ont été bien reconnus.2924 Cependant, l’impact potentiel de ces marqueurs moléculaires sur le résultat de la RT de type DLBCL n’a pas été bien étudié.

Dans cette étude, nous rapportons les caractéristiques cliniques, le schéma de traitement et les résultats d’une grande série de patients atteints de RT (n=204) provenant d’un seul centre sur plus de deux décennies, y compris l’ère des nouveaux agents (de 2012 à aujourd’hui). L’impact pronostique potentiel du traitement antérieur de la LLC ainsi que les marqueurs moléculaires liés à la LLC et à la RT ont également été explorés.

Méthodes

Patients

Cette étude a été approuvée par le conseil d’examen institutionnel de la Mayo Clinic. Tous les patients ont été identifiés à partir de la base de données de la Mayo Clinic CLL qui comprend des patients consécutifs atteints de LLC évalués dans la division d’hématologie de la Mayo Clinic, Rochester, MN, USA.Les 31302 patients atteints de LLC qui ont développé une RT prouvée par biopsie entre avril 1993 et avril 2018 ont été identifiés dans la base de données. Pour cette étude, l’accent a été mis sur la RT sur DLBCL (y compris le lymphome à cellules B de haut grade, tel que le lymphome double/triple-hit qui est maintenant connu comme le lymphome à cellules B de haut grade avec MYC et réarrangements BCL2 et/ou BCL6) ; les transformations en lymphome de Hodgkin ou autre histologie ont été exclues. Les caractéristiques cliniques, pathologiques et moléculaires ainsi que toutes les informations relatives au traitement pendant la phase de LLC ont été extraites de la base de données. Les caractéristiques cliniques, pathologiques et moléculaires, l’évolution du traitement, la réponse clinique au traitement telle que déterminée par le médecin traitant, et les informations sur la survie après la RT ont été extraites par l’examen des dossiers. Par IHC, la valeur seuil de positivité était de 40 % pour Myc et de 50 % pour Bcl-2. Notre institution a commencé à tester systématiquement l’expression de Myc par IHC et le réarrangement de MYC par FISH dans tous les cas de DLBCL en 2012 ; par conséquent, nous avons des informations manquantes sur l’IHC ainsi que sur les résultats de FISH chez les patients diagnostiqués avec une RT avant cela.

Analyse statistique

La date du diagnostic de RT a été définie comme la date de la biopsie qui a conduit au diagnostic pathologique de RT. Le délai de transformation a été défini comme le délai entre le diagnostic de CLL et le diagnostic de RT. La survie globale (OS) a été définie comme le temps écoulé entre le diagnostic de RT et le décès, quelle qu’en soit la cause. Les données relatives au délai de transformation ont été analysées par la méthode de Kaplan-Meier. Des modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour analyser les associations entre la SG et divers facteurs. P<0,05 a été considéré comme statistiquement significatif. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées sous SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Résultats

Caractéristiques cliniques en phase de leucémie lymphoïde chronique

Un total de 204 patients atteints de LLC et ayant développé une RT a été identifié. Les caractéristiques de base au moment du diagnostic de la LLC sont présentées dans le tableau supplémentaire en ligne S1. L’âge médian au moment du diagnostic de la LLC était de 62 ans (intervalle 22-85), et 148 (72,5%) étaient des hommes. Soixante et onze (71,0 %) des 100 patients testés présentaient une IGHV non mutée. La FISH de la LLC a détecté une del(17p) chez 33 (25,4%), une del(11q) chez 18 (13,8%) et une trisomie 12 chez 19 (14,6%) des 130 patients. Quarante-sept (66,2 %) des 71 patients présentaient un risque élevé ou très élevé selon le score CLL-IPI (≥4).

Caractéristiques cliniques au moment du diagnostic par transofrmation de Richter

Le délai moyen de transformation était de 4,7 ans (intervalle 0-34,5) (tableau 1). Avant la RT, 69 (33,8%) patients n’ont reçu aucun traitement pour la LLC, 108 (52,9%) ont reçu uniquement une chimio-immunothérapie (CIT), et 27 (13.2 %) ont reçu au moins un nouvel agent (idelalisib, ibrutinib ou venetoclax) pour la LLC ; 19 patients avaient déjà reçu une CIT et ont développé une RT sous l’effet de nouveaux agents (17 ibrutinib, 1 idelalisib, 1 venetoclax), 6 patients avaient déjà reçu de nouveaux agents et ont développé une RT lors d’un traitement ultérieur (1 rituximab-bendamustine, 3 rituximab-corticostéroïde et 2 rituximab seul), et 2 autres patients ont développé une RT sous ibrutinib en première ligne. La médiane des lignes de traitement de la LLC avant la RT était de 2 (plage de 0 à 13).

Tableau 1.Caractéristiques cliniques au moment du diagnostic de transformation de Richter chez 204 patients.

Trente-trois patients ont été diagnostiqués avec une RT avant 2002 (lorsque le rituximab n’était pas systématiquement disponible), 70 patients ont été diagnostiqués entre 2002 et 2011, et 101 patients ont été diagnostiqués en 2012 ou plus tard (lorsque l’ibrutinib était devenu disponible). L’âge médian au moment du diagnostic de RT était de 69 ans (intervalle 30-88). Soixante-deux (49,6 %) des 125 patients avaient une maladie volumineuse (≥ 5 cm). Le COO selon l’algorithme de Hans était de type cellule B à centre germinal (GCB) et non GCB chez 31 des 100 (31,0 %) et 69 des 100 (69,0 %) patients, respectivement. Myc et Bcl-2 étaient positifs par IHC dans 31 cas sur 43 (72,1 %) et 83 cas sur 103 (80,6 %), respectivement ; 27 cas sur 56 (48,2 %) étaient des doubles-expresseurs. Le réarrangement de MYC, BCL2 et BCL6 était positif par FISH dans 18 cas sur 68 (26,5 %), 10 cas sur 34 (29,4 %) et 4 cas sur 31 (12,9 %), respectivement ; 8 cas sur 66 (12,1 %) étaient des doubles/triples. Quarante-cinq (34,4 %) des 131 patients présentaient une del(17p) ou une mutation de TP53, c’est-à-dire une perturbation de TP53. La LLC et la RT n’avaient pas de lien clonal chez 9 (42,9%) des 21 patients.

Traitement de la transformation de Richter et résultats

Le modèle de traitement de première ligne de la RT est présenté dans le tableau 2. Le traitement de première ligne le plus fréquemment utilisé était un régime de type R-CHOP (n=114, 65,5%). Douze (6,9 %) patients ont reçu une chimiothérapie contenant du platine ou de la cytarabine à forte dose ; 21 (12,1 %) patients ont reçu une autre chimiothérapie (6 avec un régime de type DA-EPOCH-R, 15 avec d’autres régimes dont ProMACE-CytaBOM, R-CEPP, CDE en perfusion, R-CVP, R-bendamustine, R-gemcitabine/prednisone, régime à base de méthotrexate à forte dose). Dix-neuf (10,9%) patients ont reçu de nouveaux agents : ibrutinib (n=4), venetoclax (n=1), ibrutinib plus venetoclax (n=3), pembrolizumab (n=7), pembrolizumab plus ibrutinib (n=1), anticorps monoclonal CD19 (n=1), everolimus (n=1), everolimus plus panobinostat (n=1). Huit (4,6%) patients ont reçu un traitement palliatif défini par le rituximab, les corticostéroïdes, la radiothérapie, seuls ou en association.

Tableau 2.Approches thérapeutiques de première intention pour la transformation de Richter (RT) chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC).

La réponse clinique (évaluée par le médecin traitant) au traitement de première ligne était une réponse complète (RC) chez 54 (36,0%), une réponse partielle (RP) chez 37 (24,0%), une maladie stable (SD) chez 18 (12,0%) et une maladie progressive (PD) chez 42 (28,0%) des 150 patients. Le suivi médian après la RT était de 67,0 mois, et il y a eu un total de 150 décès. La SG médiane après le diagnostic de RT était de 12,0 mois (figure 1A).

Figure 1.Survie globale (SG) après le diagnostic de transformation de Richter (RT) de l’ensemble de la cohorte et par statut de traitement antérieur de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). (A) OS pour tous les patients. (B) SG selon le statut du traitement antérieur de la LLC. (C) SG en fonction de la relation temporelle entre la LLC et la RT chez les patients atteints de LLC non traitée auparavant. (D) SG en fonction des lignes de traitement chez les patients atteints de LLC précédemment traitée. (E) SG par catégorie de traitement de la LLC antérieure.

La survie en fonction des facteurs cliniques et moléculaires et du traitement est résumée dans le tableau 3. La SG médiane était significativement meilleure chez les patients n’ayant reçu aucun traitement contre la LLC que chez ceux ayant reçu un traitement contre la LLC, avec une SG médiane de 46,3 contre 7,8 mois (P<0,001) (figure 1B). Parmi les 69 patients qui n’ont reçu aucun traitement contre la LLC, 31 ont eu une LLC et une RT simultanées (c’est-à-dire un diagnostic de RT dans les 3 mois suivant le diagnostic de LLC), avec une SG médiane de 66,9 mois ; chez les 38 autres patients ayant reçu une LLC et une RT séquentielles (délai médian de transformation de 55,5 mois), la SG médiane était de 29,4 mois (P=0,25) (Figure 1C). Parmi les 135 patients qui avaient reçu un traitement pour la LLC, les patients n’ayant reçu qu’une seule ligne de traitement pour la LLC (n=31) avaient une tendance à une meilleure SG que ceux ayant reçu deux lignes ou plus de traitement pour la LLC (n=104), avec une SG médiane de 15,3 contre 5,8 mois (P=0,09) (Figure 1D). Les patients ayant reçu uniquement des CIT et ceux ayant reçu au moins un nouvel agent pour la LLC avaient une SG médiane de 7,1 et 12,0 mois, respectivement (P=0,28) (figure 1E).

Tableau 3.Survie globale médiane (OS) après le diagnostic de transformation de Richter (RT) en fonction des caractéristiques cliniques au moment du diagnostic de RT ou de l’approche thérapeutique de première intention pour la RT.

Il n’y avait pas de différence significative dans la OS médiane entre les patients RT plus jeunes (âge≤65) et plus âgés (âge>65), avec une OS médiane de 13,3 contre 11,3 mois (P=0,07) (Figure 2A). Les patients présentant un taux de LDH élevé avaient une plus mauvaise OS que ceux présentant un taux de LDH normal, avec une OS médiane de 6,2 contre 39,9 mois (P<0,0001) (Figure 2B). La maladie volumineuse (taille des ganglions ≥5 cm) n’était pas associée à une plus mauvaise OS (OS médian de 8,0 contre 14,6 mois ; P=0,13) (Figure supplémentaire en ligne S1). Les patients présentant une perturbation de TP53 avaient une plus mauvaise OS que ceux qui n’en présentaient pas (OS médian de 8,3 vs. 12,8 mois ; P=0,046) (Figure 2C). D’autres caractéristiques moléculaires, notamment la mutation IGHV (figure supplémentaire en ligne S2), le COO du DLBCL (figure supplémentaire en ligne S3), la double expression de Myc/Bcl-2 (figure 2D), le statut de double/triple hit de MYC/BCL2/BCL6 (figure supplémentaire en ligne S4) et la relation clonale entre la LLC et la RT (figure supplémentaire en ligne S5) n’ont pas eu d’impact sur la survie de la RT.

Figure 2.Survie globale (OS) après diagnostic de transformation de Richter (RT) par facteurs cliniques et moléculaires. (A) OS en fonction de l’âge au moment du diagnostic de la RT. (B) OS en fonction de la lactate dehy-drogénase (LDH) au moment du diagnostic de la RT. (C) SG en fonction du statut de perturbation de TP53. (D) SG selon le statut de double expression de Myc et Bcl-2.

Dans un modèle de régression multivariable de Cox, nous avons examiné l’association de l’âge (continu), de la LDH (normale vs élevée), du traitement antérieur de la LLC (non traité vs traité) et de la perturbation de TP53 avec la survie à la RT ; nous avons trouvé que la LDH élevée (HR 2,3, 95%CI : 1,3-4,1 ; P=0.01), un traitement antérieur de la LLC (HR 2,0, 95%CI : 1,2-3,5 ; P=0,01), et dans une moindre mesure un âge plus avancé (HR 1,03, 95%CI : 1,01-1,05 ; P=0,01), mais pas la perturbation de TP53 (HR 1,3, 95%CI:0,8-2.1 ; P=0,31), étaient associés à une plus mauvaise SG.

Les patients traités par un régime de type R-CHOP (n=114) avaient une SG médiane de 15,3 mois (figure S6 du supplément en ligne). Les patients traités par une chimiothérapie contenant du platine ou de la cytarabine à forte dose (n=12) avaient une SG médiane de 14,6 mois (P=0,82 vs R-CHOP-like). Les patients traités par d’autres chimiothérapies (n=21) ont eu une SG médiane de 12,8 mois (P=0,66 vs R-CHOP-like). Les 19 patients qui ont reçu de nouveaux agents en tant que traitement de première ligne par RT avaient une SG médiane de 10,9 mois (P=0,12 vs R-CHOP-like). La SG médiane des patients recevant un traitement palliatif (n=8) était de 6,1 mois (P=0,01 vs R-CHOP-like).

Après avoir obtenu une RP ou mieux, 24 (11,8%) patients ont subi une GCS : 20 autologues et 4 allogéniques. Les détails des caractéristiques cliniques des 24 patients qui ont subi une GCS sont présentés dans le tableau supplémentaire en ligne S2. L’âge médian au moment du diagnostic de RT était de 62 ans (fourchette de 41 à 73 ans). Dix patients n’avaient reçu aucun traitement antérieur contre la LLC. Dix-neuf patients ont obtenu un PR ou mieux avec une ou deux lignes de traitement avant de passer à la GCS. Le délai médian entre le diagnostic de RT et la GCS était de 6 mois.8 mois (intervalle 3,3-42,3). Aucun des quatre patients ayant subi une GCS allogénique n’est décédé, bien que le suivi post-GCS ait été relativement court pour trois d’entre eux (figure 3A). Treize des 20 patients ayant subi une GCS autologue ont eu une survie post-GCS supérieure à deux ans (Figure 3A). Dans l’ensemble, les 24 patients ayant subi une GCS ont eu une survie médiane post-GCS de 55,4 mois (Figure 3B).

Figure 3.Résultats de survie des 24 patients atteints de transformation de Richter (RT) qui ont subi une greffe de cellules souches (GCS). (A) Graphique de Swimmer montrant le temps écoulé entre le diagnostic de la RT et la GCS (bleu) et la survie post-GCS (rouge ; les chiffres indiquent la survie post-GCS en mois). (B) Survie post-SCT pour tous les patients qui ont subi une GCS. IC : Intervalle de confiance.

Discussion

A notre connaissance, il s’agit de la plus grande série de patients atteints de LLC avec une RT de type DLBCL prouvée par biopsie avec un long suivi. Nos résultats ont montré que les patients ayant subi une RT de type DLBCL avaient globalement un mauvais pronostic avec une OS médiane de seulement 12 mois. Les patients atteints de RT qui n’ont reçu aucun traitement antérieur contre la LLC ont eu une OS significativement meilleure, avec une OS médiane d’environ quatre ans.

Notre constatation singulière est que les patients qui n’ont reçu aucun traitement antérieur contre la LLC ont eu une issue favorable. Une preuve supplémentaire de cette constatation a été apportée dans un essai antérieur de phase II sur l’association de l’a-tumumab et du CHOP dans le traitement de la RT nouvellement diagnostiquée, où les patients qui n’avaient reçu aucun traitement antérieur de la LLC avaient une OS significativement meilleure (médiane non atteinte à 24 mois contre environ 6 mois).32 Une étude récente du Danish National CLL Registry sur la RT (sur 8 ans avec de multiples histologies) a également montré des résultats similaires, avec une OS médiane de 6,16 ans chez les patients atteints de CLL non traitée contre 1,49 an chez les patients atteints de CLL traitée.11 Les différences de SG observées dans ces études peuvent être dues à une biologie différente chez les patients non traités. En plus de cette constatation, les patients atteints de RT qui n’ont reçu qu’une seule ligne de traitement de la LLC ont eu une tendance à une meilleure SG par rapport à ceux qui ont reçu deux lignes ou plus de traitements antérieurs de la LLC dans notre étude, et deux autres études ont également démontré que moins de lignes de traitement antérieur de la LLC était associé à une meilleure survie de la RT,1918 soutenant l’hypothèse que moins de traitement de la LLC peut être associé à moins de chimiorésistance de la RT. Il convient de noter que les patients chez qui on a diagnostiqué une LLC et une RT dans les trois mois (définis comme RT simultanée) ont eu une issue particulièrement favorable, avec une OS médiane d’environ six ans. Nous soupçonnons que les cas de RT concomitante étaient plus probablement sans lien clonal (avec la LLC) et ressemblaient à des DLBCL de novo. Cet aspect justifie de futures études. Sur la base de nos données, les patients présentant une RT concomitante peuvent bénéficier du traitement typique des DLBCL de novo.

La perturbation de TP53 (c’est-à-dire del(17p) et/ou mutation de TP53) était associée à un pronostic plus défavorable de la RT dans l’analyse uni-variée, ce qui est cohérent avec un certain nombre d’études antérieures.343218128 Il convient de noter que la perturbation de TP53 n’était pas un facteur pronostique indépendant de la SG dans l’analyse multivariée de notre étude. Rossi et al. ont montré que la perturbation de TP53 était un facteur pronostique indépendant de la survie par RT.8 Quatre autres études n’ont pas testé la mutation somatique de TP53 et ont rapporté des résultats incohérents concernant le rôle pronostique indépendant du del(17p).3433128 Étant donné que seulement 27 (13%) de nos patients ont subi le test de mutation somatique de TP53, nous avons probablement sous-estimé la proportion de patients atteints de RT qui présentaient une perturbation de TP53, et nous pourrions donc avoir sous-estimé l’impact négatif de cette anomalie moléculaire sur les résultats de la RT dans notre cohorte.

Les rôles pronostiques de l’OCO, du statut de double-exprimant et de double-hit dans le DLBCL de novo ont été bien établis.2924. Dans cette étude, nous avons constaté que ces marqueurs moléculaires n’avaient pas d’effet pronostique sur la survie au RT. En effet, Eyre et al. ont montré que le statut d’expression de COO et de Myc n’influençait pas la survie à la RT dans l’essai O-CHOP,32 et Fidai et al. ont montré que les altérations génétiques de MYC et/ou de BCL2 n’avaient pas d’impact sur les résultats de la RT dans une étude rétrospective.33 La RT et le DLBCL de novo sont probablement des maladies différentes étant donné les anomalies génomiques distinctes connues,355 et les impacts du statut de COO et de double expresseur/double frappe peuvent donc être différents. Nous devons noter que les caractérisations moléculaires du statut COO et du statut double expresseur/double-hit étaient incomplètes dans notre ensemble de données, et l’interprétation de ces résultats doit être faite avec prudence.

En termes d’autres facteurs pronostiques pertinents, un âge plus avancé et une LDH élevée étaient associés à une moins bonne SG dans la RT, ce qui est cohérent avec les données du MD Anderson.19 La relation clonale entre la LLC et la RT a été signalée comme étant un facteur pronostique critique, avec un résultat bien meilleur dans les RT sans relation clonale.368 En raison de la difficulté d’obtenir des échantillons appariés de LLC et de RT (au moment du diagnostic de RT) et d’un manque d’évaluation universelle dans notre pratique clinique de routine, nous ne disposons que d’un nombre limité de cas (<5%) dans lesquels la relation clonale de la LLC et de la RT a été signalée. Cette difficulté est conforme aux expériences cliniques partagées entre plusieurs centres universitaires différents. Bien que nous n’ayons pas constaté d’association statistiquement significative entre la relation clonale et la survie à la RT, cela ne doit pas être considéré comme une preuve allant à l’encontre des études antérieures. Le statut de mutation IGHV de la LLC n’était pas associé à la survie par RT dans notre étude. Les études antérieures étaient incohérentes concernant le rôle pronostique de la mutation IGHV de la LLC dans la survie à la RT, avec une association positive rapportée dans deux études (l’une en analyse univariée uniquement, l’autre avec seulement 16 patients RT)3411 mais pas dans d’autres.188 Il n’est toujours pas clair si le statut de mutation IGHV de la LLC est associé au résultat de la RT.

Dans notre cohorte, les patients atteints de RT qui ont été exposés à au moins un nouvel agent (principalement l’ibrutinib) pour le traitement de la LLC ont eu une OS médiane de 10,9 mois, similaire à celle des patients dont la LLC a été traitée uniquement par CIT, et se compare favorablement aux données antérieures.3937 Un certain nombre d’études ont montré que la RT qui s’est développée sur de nouveaux agents avait des résultats médiocres, avec une OS médiane d’environ 2-3,5 mois si elle s’est développée sur l’ibrutinib3937 et d’environ 12 mois si elle s’est développée sur le venetoclax.40 Dans ces études, la RT était principalement traitée avec des régimes de type R-CHOP ou R-EPOCH. Pour nos patients atteints de RT ayant déjà été exposés à de nouveaux agents pour la LLC, environ deux tiers ont été traités avec de nouveaux agents (pembrolizumab, ibrutinib et venetoclax, etc.) et seulement un tiers ont été traités avec un régime de type R-CHOP ou une autre chimiothérapie en première ligne. L’efficacité de nouveaux agents dans le traitement de la RT a été rapportée par un certain nombre d’études.4641 Par exemple, le pembrolizumab a démontré une efficacité encourageante chez les patients atteints de RT, en particulier ceux qui avaient déjà été exposés à l’ibrutinib.43 Le nivolumab en association avec l’ibrutinib et le pembrolizumab en association avec l’umbralisib et l’ublituximab ont également démontré une activité encourageante dans le traitement de la RT.4745 En plus des études ci-dessus, des schémas d’association (avec ou sans chimiothérapie) à base d’inhibiteurs de BTK (NCT03899337), d’inhibiteurs de PI3K (NCT03884998) et/ou de venetoclax (NCT03054896) et d’autres agents tels que le médicament immunomodulateur lénalidomide (NCT03113695, NCT02005289), l’anticorps monoclonal anti-CD19 MOR208 (NCT02005289) et l’anticorps bispécifique CD3/CD19 blinatumab (NCT03121534, NCT03931642) sont activement testés dans des essais cliniques pour la RT. Les cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR) se révèlent également prometteuses pour améliorer l’issue de la RT48 et font l’objet d’autres essais cliniques (NCT03484702). Dans l’ensemble, les nouveaux agents (pembrolizumab/nivolumab, ibrutinib et venetoclax) semblent être des choix très raisonnables chez les patients qui développent une RT alors qu’ils reçoivent un des agents ciblés (ibrutinib, venetoclax, idelalisib) pour la LLC. Cependant, il est important de noter que malgré les résultats prometteurs de plusieurs études,4841 des améliorations supplémentaires sont clairement nécessaires pour augmenter l’efficacité et sélectionner les patients optimaux pour les différents nouveaux agents.

Les patients qui ont subi une GCS (n=24, 11,8%) dans notre cohorte ont globalement eu une issue favorable, avec une survie médiane post-GCS de 55,4 mois. Le rôle de la GCS dans la gestion de la RT a été exploré précédemment.2219 Dans la cohorte MD Anderson, 20 (13,5 %) des 148 patients atteints de RT ont pu subir une GCS (3 autologues, 17 allogéniques), et sept patients qui ont subi une GCS allogénique pour la consolidation ont eu une issue favorable avec une SG à 3 ans de 75 %.19 Une étude rétrospective du Groupe européen pour la transplantation de sang et de moelle (EBMT) a montré que la GCS post-rémission peut être bénéfique pour un sous-ensemble de patients atteints de RT, avec une SG à 3 ans de 59 % pour la GCS autologue et de 36 % pour la GCS allogénique.20 Deux études récentes menées dans une seule institution ont également rapporté des résultats plutôt favorables de la GCS allogénique chez les patients atteints de RT, avec une SG à 2 ans de 44% dans une étude et une SG à 4 ans de 50% dans l’autre.2221 Collectivement, ces données suggèrent que certains patients atteints de RT peuvent bénéficier de la GCS. Il faut être conscient du biais de sélection potentiel lors de l’interprétation des données, c’est-à-dire que les patients doivent être relativement jeunes et en bonne condition pour passer à la GCS. Par exemple, 10 des 24 patients de notre cohorte de GCS n’avaient reçu aucun traitement antérieur contre la LLC ; les patients étaient relativement plus jeunes et la plupart d’entre eux ont obtenu une réponse favorable avec une ou deux lignes de traitement par RT, avant de passer à la GCS. Nous avons utilisé beaucoup plus de GCS autologues (n=20) qu’allogéniques (n=4). Alors que les GCS allogéniques ciblent à la fois les clones de la LLC et de la RT, une GCS autologue éradique principalement le clone de la RT et épargne la mortalité non rechute élevée indésirable associée à la GCS allogénique.

Notre étude montre que la RT a de mauvais résultats cliniques en général. Cependant, en tant que maladie hétérogène, son résultat est influencé de manière significative par le statut du traitement antérieur de la LLC. L’une des raisons de la faible survie observée dans la RT après un traitement antérieur de la LLC peut être le potentiel connu des clones de la LLC à subir une évolution clonale sous la pression du traitement.5049 Nous proposons une nouvelle approche pour gérer la RT en fonction de leur statut de traitement antérieur de la LLC. Chez les patients naïfs de traitement et les patients atteints de DLBCL sans lien clonal, l’immunochimiothérapie, en particulier les régimes de type R-CHOP, est l’approche privilégiée pour traiter ces RT. Chez les patients exposés à des thérapies ciblées de la LLC (y compris les inhibiteurs de kinase et l’inhibiteur de BCL-2) ou à des chimio-immunothérapies antérieures, la prise en charge de la RT devra probablement intégrer de nouveaux agents, l’immunothérapie et/ou la thérapie cellulaire dans les essais cliniques. La consolidation par GCS devrait toujours être envisagée chez les patients atteints de RT qui obtiennent une bonne réponse au traitement. Nous nous attendons à ce que la biologie de la TR continue d’évoluer avec le paysage changeant de la LLC, car la prise en charge avec de nouveaux agents est en train de passer en première ligne. À l’appui de cette affirmation, des données récentes indiquent que 70 à 80 % des RT qui se sont développées sous l’effet de nouveaux agents présentaient une perturbation de TP53 et/ou des caryotypes complexes, ces deux éléments étant un pronostic de mauvais résultats dans les RT.39 Nous espérons que notre étude pourra fournir des informations plus précieuses sur la gestion actuelle de la RT et également indiquer les domaines d’intérêt pour les futurs essais cliniques et études biologiques.

Notes de bas de page

• Vérifiez la version en ligne pour les informations les plus récentes sur cet article, les suppléments en ligne et les informations sur la divulgation de la paternité & : www.haematologica.org/content/105/3/765
• FinancementCette étude a été soutenue par des subventions du National Institute of Health Lymphoma SPORE CA 97274 et K23 CA160345, K12 CA090628, Richard M. Schulze Family Foundation for Awards in Cancer Research, le Fraternal Order of Eagles Cancer Research Fund, et la Predolin Foundation. SAP et SSK sont bénéficiaires de la subvention K12 CA090628 du National Cancer Institute (Paul Calabresi Career Development Award for Clinical Oncology).

• Reçu le 8 avril 2019.
• Accepté le 12 juin 2019.

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