Études de liaison
À ce jour, cinq loci ont été signalés comme étant liés au SJSR. Le premier locus génétique du SJSR a été cartographié sur le chromosome 12q par Desautels et ses collègues38 dans une grande famille canadienne française. Cependant, les résultats étaient surprenants, car la liaison significative a été obtenue en utilisant des paramètres inhabituels, c’est-à-dire un modèle récessif et une fréquence d’allèle de la maladie très commune (25 %), alors que l’inspection du pedigree suggère une ségrégation de type autosomique dominant. D’autres groupes n’ont pas réussi à reproduire les résultats.39,40 Cependant, nous avons trouvé d’autres preuves soutenant la liaison à ce locus dans d’autres familles canadiennes françaises atteintes du SJSR.84 Plus récemment, ce locus a été confirmé dans une grande cohorte d’échantillons islandais rapportés par Hicks et ses associés.86 Leur analyse de liaison à l’échelle du génome de 1100 marqueurs microsatellites chez 382 personnes atteintes satisfaisant aux quatre critères de diagnostic provenant de 126 familles a donné un score LOD de 2,4 en utilisant une méthode non paramétrique pour les personnes atteintes seulement. La réanalyse simultanée des mêmes données génotypiques avec le phénotype PLMS (indice dichotomique de mouvement périodique des jambes >10) a généré un score LOD de 3,9 (p = 1,02 × 10-5, likelihood ratio z-score = 4,25). Bien que les résultats ne soient pas significatifs à l’échelle du génome après correction pour les tests multiples, ils soutiennent le locus RLS1 sur le chromosome 12q. Une autre étude menée par le groupe allemand suggère qu’un allèle à faible pénétrance a été surtransmis dans 12 familles bavaroises souffrant du SJSR et comptant 70 patients dont le diagnostic de SJSR a été confirmé.87 Par conséquent, le locus SJSR sur le chromosome 12q est le seul locus lié actuellement reproduit dans des échantillons supplémentaires et dans différentes populations, et il reste donc la principale région candidate pour le SJSR. Cependant, l’hétérogénéité allélique potentielle, la faible pénétrance de la maladie et le taux élevé de phénocopie ont rendu les études de suivi difficiles.
Deux autres loci candidats pour le SJSR ont été signalés : l’un sur le chromosome 14q (RLS2) dans une famille italienne40 et l’autre sur le chromosome 9p (RLS3) dans deux familles américaines.31 Le locus 14q (RLS2) a été confirmé avec une liaison suggestive dans une famille canadienne française.88 La liaison au locus RLS3 a également été confirmée par TDT dans une famille bavaroise.89 De plus, nous avons identifié un quatrième locus pour le SJR sur le chromosome 20p13 (RLS4) dans une autre grande famille canadienne française avec un score LOD multipoint de 3,87 selon un modèle dominant.90 Pichler et ses collègues91 ont signalé le cinquième locus pour le SJR sur le chromosome 2q dans un isolat de la population du Tyrol du Sud. Le tableau 8-1 présente un résumé de ces cinq loci.
Les loci des chromosomes 12q, 14q et 20p ont tous été identifiés en utilisant des familles uniques, tandis que les troisième et cinquième loci sur 9p et 2q ont été découverts par un balayage génomique de pedigrees multiplex. Dans l’ensemble, le niveau de signification à l’échelle du génome et le taux d’achèvement des balayages du génome n’ont pas été signalés. L’étude du groupe Baylor est le deuxième plus grand balayage du génome effectué à ce jour sur des familles atteintes du SJSR. Cependant, les analyses non paramétriques à l’échelle du génome n’ont pas détecté de région significative à l’échelle du génome. Le suivi de cinq régions présentant une liaison non paramétrique (NPL) supérieure à 2,0 a conduit à l’identification de deux familles (avec huit et six individus affectés, respectivement) présentant une liaison compatible avec la région du chromosome 9p. Cependant, ces deux familles liées ségrégeaient deux haplotypes différents, indiquant une hétérogénéité génétique allélique. De façon plus convaincante, 16 individus affectés provenant de trois familles différentes ont montré un partage d’haplotype dans l’étude tyrolienne pour RLS5 sur le chromosome 2q.91 Aucun des résultats de liaison rapportés à ce jour ne peut expliquer la prévalence élevée du SJSR ; au contraire, ils indiquent tous, si les résultats de liaison se vérifient, une hétérogénéité allélique et génétique complexe.84
Dans la vision de la génétique humaine classique, les maladies sont divisées en troubles mendéliens et en traits complexes. Si les premiers sont attribués à des mutations monogéniques avec un mode d’héritage simple, les seconds sont censés résulter de facteurs environnementaux ainsi que de gènes multiples, chacun jouant un rôle faible et interactif dans la susceptibilité à la maladie dans la population générale. Du point de vue clinique, on peut observer un continuum de manifestations phénotypiques. À une extrémité du spectre se trouvent les troubles causés par des mutations délétères à pénétration complète ; à l’autre extrémité se trouvent les maladies causées par des facteurs environnementaux purs. Entre ces deux extrêmes se trouvent les troubles à pénétration incomplète et les troubles polygéniques, créant une transition douce entre les maladies strictement génétiques et les maladies multifactorielles. L’hétérogénéité est le dénominateur commun de certains traits complexes et peut être considérée comme l’obstacle le plus important à surmonter dans les études visant à trouver des gènes prédisposants. L’identification de biomarqueurs ou de caractéristiques cliniques spécifiques permettrait de stratifier les cas en groupes plus homogènes et donc de disséquer plus facilement l’hétérogénéité complexe. Dans ce contexte, un examen attentif des familles atteintes du SJSR liées aux quatre loci du SJSR rapportés n’a pas révélé de caractéristiques ou de mesures cliniques spécifiques qui permettraient de stratifier l’échantillon, à l’exception des mesures élevées du PLMS dans la famille italienne atteinte du SJSR liée au chromosome 14q31,38,40 et dans les familles canadiennes françaises liées au chromosome 12.84 L’AO précoce a été impliqué dans les formes génétiques du SJSR,28,49,55 mais ce paramètre clinique n’a pas encore été rapporté pour être formellement intégré dans les analyses de liaison.