Fondement synaptique du comportement L’un des principaux défis de la recherche en neurosciences est de comprendre comment les cellules du cerveau (neurones) utilisent leurs contacts spécialisés (synapses) pour acheminer et transformer l’information afin de percevoir le monde qui nous entoure et, à son tour, de susciter des comportements. L’une des fonctions fascinantes du système nerveux est sa capacité à garder la trace du temps. Les sensations, les pensées et les actions sont des événements dynamiques qui exigent du cerveau qu’il code le passage du temps. Pour de nombreuses tâches, comme jouer de la musique ou faire du sport, l’exécution précise nécessite une estimation exacte des intervalles de temps, de l’ordre de la milliseconde à la seconde. Mais on ne sait pas comment les éléments neuronaux des circuits cérébraux représentent le temps. Les connexions synaptiques entre les neurones changent de force de façon dynamique pendant de brefs épisodes d’activité, et nous supposons qu’elles pourraient donc agir comme des « minuteurs cellulaires » et constituer ainsi un substrat pour coder le temps dans les réseaux neuronaux afin de générer des comportements précis. Une région spécialisée du cerveau, le cervelet, apprend les détails temporels précis de notre monde sensoriel interne et externe, afin de régler avec précision les comportements moteurs et cognitifs. En effet, des déficits de la fonction cérébelleuse pourraient expliquer l’altération des réponses sensorielles dans la schizophrénie ou l’autisme. Heureusement, l’architecture du circuit cérébelleux est assez simple et ne comporte qu’une poignée de types de neurones bien définis. Cela la rend particulièrement exploitable pour établir le rôle de chaque type de neurone et de ses connexions synaptiques dans la génération d’actions précisément minutées.
Hypothèse : Le laboratoire de dynamique des synapses et des circuits (SCD) a fait des découvertes fondamentales sur les diverses fonctions des synapses dans le cervelet (figure 1) ainsi que sur l’organisation moléculaire au sein des terminaux nerveux à l’origine de cette diversité. Par la suite, nous avons développé un modèle mathématique qui permet de prédire comment la diversité synaptique est un substrat pour les calculs de circuits qui sous-tendent le comportement animal (figure 2). L’hypothèse principale est que les changements dynamiques de la force synaptique sont nécessaires pour générer une représentation distribuée du temps, qui peut être utilisée comme base mathématique pour apprendre des formes arbitraires de neurones de sortie. Cette représentation distribuée du temps permet au cervelet de chronométrer précisément les actions.
Approche : Le laboratoire SCD a mis en œuvre un programme de recherche multi-échelle qui relie l’organisation macromoléculaire aux synapses à la fonction du circuit neuronal qui entraîne des comportements bien chronométrés. Les projets du laboratoire comprennent le développement de la microscopie, l’utilisation du patch-clamp et de l’imagerie dynamique à deux photons dans des tranches de cerveau aiguës, l’imagerie à super-résolution des complexes macromoléculaires synaptiques, l’imagerie à accès aléatoire à haute vitesse à deux photons de l’activité de la population neuronale et les enregistrements d’unités uniques à l’aide de sondes Neuropixels à haute densité chez des souris éveillées. Des méthodes statistiques et numériques sont utilisées pour ajuster les ensembles de données à des hypothèses formalisées mathématiquement. 
Figure 1. Diversité de la synapse MF-GC. Courants synaptiques moyens pour cinq types de synapse (groupes) en réponse à des stimuli de train de 100 Hz montrant des amplitudes diverses et une plasticité à court terme. 
Figure 2. Simulation de pauses PC pendant le conditionnement de la paupière. a) Schéma du conditionnement de la paupière. CS : stimulus conditionné (rouge). US : stimulus non conditionné (violet). Après avoir expérimenté le CS et le US délivrés à une contingence temporelle fixe sur de nombreux essais, l’animal apprend à fermer sa paupière avant que le US soit délivré (vert). Un creux dans l’activité du PC (bleu) précède la fermeture de la paupière (temps cible, ligne pointillée grise). b) Schéma du modèle de fréquence du cortex cérébelleux. Les MF sont classés selon les types de synapses de Chabrol et al. 2015. Les pourcentages indiquent la fréquence relative des groupes de MF. Encadrés : distributions des taux de tir pour différents groupes de MF. c) Exemple d’apprentissage de la paupière au cours de 4000 étapes d’apprentissage pour un délai de 200 ms. La ligne pointillée représente le signal cible utilisé dans la procédure d’apprentissage supervisé. Sans transitoires GC induits par le STP, aucun creux PC ne peut être appris (ligne rose). d) Apprentissage de la paupière pour différents temps cibles. Des couleurs différentes indiquent les réponses PC après 4000 étapes d’apprentissage de simulations distinctes et les temps cibles correspondants (lignes pointillées).
Positions disponibles : Des postes de boursiers postdoctoraux sont disponibles pour l’étude de la base synaptique des calculs des circuits neuronaux qui sous-tendent les comportements dépendants du cervelet. Nous avons précédemment montré que la diversité de la force et de la plasticité synaptiques est importante pour le codage temporel des stimuli multisensoriels. En utilisant des approches théoriques (Figure 2), nous faisons maintenant l’hypothèse que la diversité synaptique est critique pour la perception des séquences temporelles de stimuli sensoriels et l’apprentissage temporel. Nous allons attaquer ce problème en utilisant trois stratégies : 1) les mécanismes synaptiques et neuronaux seront explorés à l’aide d’approches d’imagerie et d’électrophysiologie dans des tranches de cerveau aiguës, 2) la modélisation computationnelle et l’analyse statistique, et 3) l’utilisation d’enregistrements de pixels neuronaux à haute densité et de l’imagerie à 2 photons à accès aléatoire in vivo à haute vitesse de pointe des rapporteurs d’activité récemment développés (Ca2+ et neurotransmetteur), des outils idéalement adaptés à l’enregistrement des pointes à haute fréquence et de l’activité synaptique des neurones cérébelleux. La simplicité de la connectivité corticale cérébelleuse se prête à l’enregistrement de chacun des cinq neurones principaux afin de tester directement les prédictions des modèles de réseau sur les calculs que le circuit peut effectuer. Nous acceptons des candidats pour chaque approche (in situ, in vivo et computationnelle). Les candidats doivent donc avoir une expérience préalable en électrophysiologie, en imagerie ou en enregistrements in vivo chez des animaux éveillés et avoir une bonne maîtrise de l’analyse des signaux. Le laboratoire est multidisciplinaire avec des neurophysiologistes in situ et in vivo, des physiciens (optique), et des neuroscientifiques théoriques travaillant dans un environnement hautement collaboratif. Si vous êtes intéressé, veuillez envoyer un CV et une lettre de motivation à [email protected].