Entrée OMIM – # 122000 – DYSTROPHIE CORNÉENNE, POLYMORPHUSE POSTÉRIEURE, 1 ; PPCD1

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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que la dystrophie cornéenne polymorphe postérieure-1 (PPCD1) est causée par une mutation hétérozygote dans le promoteur du gène OVOL2 (616441) sur le chromosome 20p11.

La dystrophie cornéenne polymorphe postérieure (PPCD) est un trouble rare impliquant une métaplasie et une croissance excessive des cellules endothéliales cornéennes (Krafchak et al, 2005). Chez les patients atteints de PPCD, ces cellules présentent une morphologie épithéliale et un profil d’expression génétique, produisent une membrane basale aberrante et, parfois, s’étendent sur l’iris et les structures voisines d’une manière qui augmente le risque de glaucome. Les symptômes peuvent aller de très agressifs à asymptomatiques et non progressifs, même au sein d’une même famille. L’âge du diagnostic se situe, le plus souvent, dans la deuxième ou troisième décennie de la vie.

Cliniquement, le PPCD est caractérisé par des vésicules, des bandes et des opacités polymorphes au niveau de la membrane de Descemet et de l’endothélium cornéen. Des adhérences périphériques de l’iris antérieur, une atrophie de l’iris, un ectropion pupillaire et une corectopie peuvent également se développer. Un glaucome secondaire ou un œdème cornéen peut occasionnellement entraîner une déficience visuelle grave. À l’examen ultrastructural, les cellules endothéliales cornéennes présentent une transformation de type fibroblastique et épithéliale (résumé de Liskova et al., 2012).

Hétérogénéité génétique de la dystrophie cornéenne polymorphe postérieure

Les autres formes de PPCD comprennent PPCD2 (609140), causée par une mutation du gène COL8A2 (120252) sur le chromosome 1p34.3 ; PPCD3 (609141), causée par une mutation du gène ZEB1 (189909) sur le chromosome 10p ; et PPCD4 (618031), causée par une mutation du gène GRHL2 (608576) sur le chromosome 8q22.

Cette affection a été décrite pour la première fois par Koeppe (1916) sous le nom de kératite bulleuse interne, une désignation descriptive appropriée. Schlichting (1941) a noté des dépressions, des vésicules et des opacités polymorphes dans la membrane de Descemet, avec des opacités dans les couches les plus profondes du stroma, chez un père et sa fille de 4 ans. Theodore (1939) a signalé des membres affectés dans 3 générations. McGee et Falls (1953) ont rapporté une famille.

Maumenee (1960) a examiné 6 membres affectés sur 3 générations d’une famille avec une dystrophie endothéliale cornéenne qui avait été précédemment rapportée par Walsh (1957).

Rubenstein et Silverman (1968) ont observé une mère et 2 enfants affectés. La mère et 1 enfant avaient une rupture de la membrane de Descemet, et la mère avait un glaucome.

Pearce et al. (1969) ont rapporté une famille britannique de 5 générations dans laquelle 39 personnes avaient une dystrophie cornéenne endothéliale congénitale. Une distorsion du rapport de ségrégation a été constatée dans la descendance des femelles atteintes, avec un excès de femelles atteintes et un déficit de mâles atteints. Aucune explication biologique n’a pu être trouvée et il a été conclu que la distorsion du ratio sexuel était un événement fortuit. L’opacification de la cornée se développe pendant la période postnatale et est généralement bien établie dès la petite enfance. On a pensé que les changements dans la cornée postérieure, à savoir le nombre nettement réduit de cellules endothéliales et l’épaississement de la membrane de Descemet, étaient primaires.

Kirkness et al. (1987) ont examiné 23 patients présentant ce qu’ils ont appelé un œdème cornéen héréditaire congénital de Maumenee, dont 6 de la famille rapportée par Pearce et al. (1969) avec une hérédité autosomique dominante, et 17 d’autres familles avec une hérédité autosomique récessive certaine (8) ou probable (9) (voir CHED ; 217700). Ils ont observé qu’en dépit d’une opacité cornéenne importante dès la naissance ou la petite enfance, le développement visuel est souvent peu altéré. La kératoplastie pénétrante est assortie d’un pronostic chirurgical relativement bon et peut produire un gain visuel substantiel même lorsqu’elle est pratiquée à un âge avancé. Leur expérience suggère que la forme récessive a un âge d’apparition plus précoce et un âge plus précoce de présentation à l’attention médicale. Kirkness et al. (1987) ont noté que la dystrophie polymorphe postérieure avancée peut sembler similaire à la CHED à la fois cliniquement et histologiquement, et que certaines autorités ont considéré que la PPCD et la CHED représentent des parties du spectre de la même anomalie de développement.

Heon et al. (1995) ont étudié une famille de 5 générations atteintes de dystrophie polymorphe postérieure, précédemment décrite par Cibis et al. (1977) et Krachmer (1985), et ont identifié 21 individus présentant les anomalies endothéliales caractéristiques associées à ce trouble. Sept des patients atteints ont vu le diagnostic confirmé par histopathologie après une transplantation de cornée. Le diagnostic a été posé à l’âge de 4 ans à 40 ans (moyenne, 25 ans). L’acuité visuelle allait de 20/20 à aucune perception de la lumière, 26 yeux (61%) ayant une acuité visuelle inférieure à 20/40. Des greffes de cornée bilatérales ont été nécessaires chez 7 patients (33 %). Le seul œil complètement aveugle était devenu phtisique après l’échec de deux greffes de cornée. De même, 1 des 2 yeux avec une vision de perception de la lumière avait eu un échec de greffe, tandis que l’autre n’avait jamais été opéré mais présentait une vascularisation stromale sévère associée à un glaucome mal contrôlé. Un glaucome a été documenté chez 9 patients (42 %), dont 4 ont dû être opérés pour contrôler leur pression intraoculaire. Aucun des membres de la famille non affectés cliniquement n’était atteint de glaucome. Huit patients (38%) présentaient des anomalies de l’iris, et 1 d’entre eux avait une ligne de Schwalbe proéminente avec des adhérences iridocornéennes.

Dans un essai photographique, Anderson et al. (2001) ont examiné les chevauchements cliniques et histopathologiques entre la dystrophie membraneuse polymorphe postérieure et le syndrome endothélial iridocornéen. La dystrophie membranaire polymorphe postérieure est bilatérale, habituellement asymptomatique et non progressive ; elle survient à tout âge et ne présente aucune prédilection pour le sexe. Le syndrome iridocornéen endothélial sporadique est généralement unilatéral, symptomatique et progressif ; il se manifeste à l’âge moyen et est plus fréquent chez les femmes. L’œdème cornéen, le glaucome et les modifications de l’iris sont plus fréquents dans le syndrome endothélial irido-cornéen. Dans le PPCD, les cellules endothéliales sont plus susceptibles de présenter des caractéristiques de type épithélial. Les auteurs ont conclu qu’il est difficile de faire la distinction entre ces 2 endothéliopathies. Ils pensent qu’une agression au cours de l’embryogenèse pourrait entraîner le PPCD, alors qu’une agression plus tardive dans le développement de la cornée pourrait entraîner le syndrome endothélial irido-cornéen. Ils ont également noté que le virus herpès simplex avait été impliqué comme cause dans le syndrome endothélial iridocornéen.

Gwilliam et al. (2005) ont étudié 2 grandes familles tchèques atteintes de PPCD, avec respectivement 15 et 16 membres affectés. Dans la première famille, 4 patients présentaient des signes de glaucome secondaire, et 5 avaient subi une greffe de cornée ; dans la seconde famille, 7 avaient un glaucome secondaire, et 4 avaient subi une greffe. Les changements observés à l’examen à la lampe à fente chez les membres affectés des deux familles comprenaient un endothélium pathologique, des lésions géographiques, des vésicules et des opacités polymorphes au niveau de la membrane de Descemet et de l’endothélium. Certains membres de la famille présentaient un œdème cornéen, une kératopathie en bande, des adhésions périphériques iridocornéennes, une atrophie de l’iris, un ectropion pupillaire et une corectopie. L’acuité visuelle des membres affectés des deux familles allait de 20/20 à aucune perception de la lumière. Gwilliam et al. (2005) ont déclaré que le PPCD chez les patients tchèques est caractérisé par un pourcentage élevé de glaucome secondaire, présent chez 35% des patients, ainsi que de chirurgie de greffe de cornée (29%), et ont noté que la famille canadienne française étudiée par Heon et al. (1995) présentait également un pourcentage élevé de glaucome secondaire et de greffes de cornée.

Yellore et al. (2007) ont examiné 29 membres d’une grande famille américaine de 5 générations atteints de PPCD et ont classé 10 individus comme atteints. Le diagnostic était basé sur la présence d’une ou plusieurs modifications endothéliales cornéennes caractéristiques : bandes festonnées, vésicules groupées avec un halo gris environnant, et/ou opacités grises géographiques. Quatre des individus affectés avaient subi une transplantation de cornée pour un œdème cornéen visuellement significatif, l’un d’entre eux présentait également une corectopie et des adhérences irido-cornéennes associées au PPCD, avec un glaucome secondaire à angle fermé dans un œil et un glaucome absolu dans l’autre. L’examen histopathologique du bouton cornéen excisé, lorsqu’il était disponible, a confirmé le diagnostic. Les 6 autres individus affectés étaient asymptomatiques, avec des caractéristiques cliniques allant de quelques vésicules endothéliales isolées à des vésicules et des bandes endothéliales densément distribuées associées à un léger œdème du stroma cornéen. Un membre de la famille, qui présentait une opacité endothéliale cornéenne isolée non typique de la PPCD, a été désigné comme ayant un phénotype indéterminé. Aucun des membres de la famille ne présentait l’un des traits cliniques caractéristiques du kératocône (voir 148300).

Davidson et al. (2016) ont réétudié la parenté britannique initialement signalée par Pearce et al. (1969), comprenant maintenant 36 individus affectés sur 7 générations. Les patients présentaient généralement des symptômes d’épiphora et de photophobie dès la naissance, et un voile cornéen était noté dès l’âge d’un an. Une pression intraoculaire élevée ou une anomalie de l’iris n’étaient pas présentes avant la transplantation de la cornée. Les données actuelles sur 16 patients indiquent que tous avaient reçu au moins une greffe de cornée ou une kératoplastie, ainsi que des interventions chirurgicales pour un glaucome secondaire. En outre, 3 avaient une kératoprothèse et 3 avaient subi l’énucléation d’un œil. L’examen histologique des cornées de pleine épaisseur de 2 patients, âgés de 6 ans et 11 ans, a révélé une membrane de Descemet mince et irrégulière, un nombre réduit de cellules endothéliales et une accumulation de matériel postérieur à la membrane de Descemet, compatible avec une légère fibrose rétrocornéenne. Davidson et al. (2016) ont également étudié plus de 100 personnes atteintes provenant de 16 pedigrees tchèques de PPCD de la région sud-ouest de la République tchèque, dont 2 familles initialement décrites par Gwilliam et al. (2005) et 12 familles rapportées par Liskova et al. (2012). Les membres affectés de ces familles présentaient des irrégularités de la surface cornéenne postérieure, par ailleurs lisse, et présentaient souvent des opacités focales et des lésions géographiques de cellules d’apparence anormale. L’endothélium cornéen présentait occasionnellement une multicouche. La visualisation microscopique de la réflexion spéculaire de la surface cornéenne postérieure a permis de documenter davantage la morphologie anormale des cellules endothéliales et les irrégularités de la surface cornéenne postérieure. Un tiers des patients avaient subi une kératoplastie dans au moins un œil, et environ 30 % d’entre eux, dont certains n’avaient pas subi de transplantation cornéenne, présentaient un glaucome secondaire. Contrairement à la famille britannique, aucun des patients tchèques ne présentait d’œdème cornéen à la naissance ; la manifestation la plus précoce a été observée chez deux enfants de 5 ans, ce qui est exceptionnellement précoce pour la cohorte. Sur 75 patients tchèques génotypés, seuls 6 ont subi une kératoplastie avant l’âge de 18 ans. La maladie était totalement pénétrante, sans association systémique dans la parenté britannique ou les familles tchèques.

Heon et al. (1995) ont déclaré que l’endothélium cornéen est normalement une couche unique de cellules qui perdent leur potentiel mitotique après la fin du développement. Dans la dystrophie cornéenne polymorphe postérieure, cependant, l’endothélium est souvent multicouche et présente plusieurs autres caractéristiques d’un épithélium, notamment la présence de desmosomes, de tonofilaments et de microvillosités. Ces cellules anormales conservent leur capacité à se diviser, et s’étendent sur le maillage trabéculaire pour provoquer un glaucome dans jusqu’à 40% des cas.

Jirsova et al. (2007) ont démontré que l’endothélium anormal des patients PPCD exprimait un mélange de cytokératines, avec une prédominance de KRT7 (148059) et KRT19 (148020). En termes de composition KRT, l’endothélium aberrant des PPCD partageait des caractéristiques d’épithélium stratifié simple et squameux avec une capacité proliférative. Jirsova et al. (2007) ont suggéré que le large spectre d’expression des KRT n’était très probablement pas indicatif de la transformation des cellules endothéliales en un phénotype épithélial distinct, mais reflétait plus probablement une différenciation modifiée de l’épithélium métaplasique.

Liskova et al. (2012) ont identifié 113 individus affectés de 19 familles tchèques avec PPCD, ce qui, selon eux, est la plus haute prévalence rapportée de PPCD dans le monde. En corrélation avec la population, au moins 1 habitant sur 100 000 de la République tchèque est atteint de PPCD. En raison de la rareté relative de ce trouble, un effet fondateur a été suspecté (voir MAPPING).

Dans une grande famille dont 21 membres étaient atteints de dystrophie polymorphe postérieure, précédemment décrite par Cibis et al. (1977) et Krachmer (1985), Heon et al. (1995) ont démontré la liaison avec des marqueurs de polymorphisme de répétition en tandem court (STRP) sur 20q. Le score lod le plus élevé observé était de 5,54 à thêta = 0,0 avec le marqueur D20S45. L’analyse des événements de recombinaison chez 4 individus affectés a révélé que le gène de la maladie se trouve dans un intervalle de 30 cm entre les marqueurs D20S98 et D20S108.

Dans une grande famille présentant une dystrophie cornéenne endothéliale congénitale autosomique dominante, précédemment signalée par Pearce et al. (1969) et Kirkness et al. (1987) et considérée comme représentant une forme autosomique dominante de CHED (voir 217700), Toma et al. (1995) ont trouvé une liaison avec des marqueurs sur le chromosome 20. Le plus haut score lod observé était de 7,20 à thêta = 0,026 avec le marqueur D20S114. L’analyse multipoint a donné un score lod maximal de 9,34 entre D20S48 et D20S471. Toma et al. (1995) ont noté que cette région de 2,7 cm se situe dans la région de 30 cm où se trouve le gène du PPCD. L’analyse des preuves de l’emplacement cytogénétique des marqueurs utilisés dans la cartographie de la CHED et de la PPCD autosomiques dominantes a montré que les deux loci se trouvent dans la région péricentrique du chromosome 20, c’est-à-dire 20p11.2-q11.2. Les auteurs ont suggéré que la PPCD et la forme autosomique dominante de la CHED (dite  » CHED1 « ), pourraient être alléliques ; voir NOMENCLATURE.

Aldave et al. (2013) ont passé en revue la génétique des dystrophies endothéliales cornéennes. Notant les similitudes cliniques, histopathologiques et ultrastructurales entre les individus affectés de la famille ‘CHED1’ (Pearce et al., 1969) qui a été cartographiée sur le chromosome 20 par Toma et al. (1995) et les résultats chez les patients PPCD1 qui cartographient sur une région chevauchante du chromosome 20, Aldave et al. (2013) ont déclaré qu’il est plus plausible que la famille ‘CHED1’ soit en fait atteinte de PPCD1.

Dans une grande famille britannique avec PPCD cartographiant au chromosome 20p, qui a été initialement rapporté par Pearce et al. (1969), Davidson et al. (2016) ont réalisé un séquençage du génome entier et ont identifié une duplication hétérozygote au sein du promoteur du gène OVOL2 (616441.0001) qui ségrégeait complètement avec la maladie dans la famille et n’a pas été trouvée dans 209 échantillons de contrôle britanniques ethniquement appariés. Dans 16 pedigrees PPCD1 tchèques, dont 2 familles initialement décrites par Gwilliam et al. (2005) et 12 familles précédemment étudiées par Liskova et al. (2012), Davidson et al. (2016) ont identifié une hétérozygotie pour une mutation c.-370T-C au sein du promoteur d’OVOL2 (616441.0002) qui ségrégeait également entièrement avec la maladie et n’était pas trouvée dans les contrôles. Le dépistage de 8 autres probands britanniques et tchèques avec PPCD génétiquement non résolu a révélé 2 autres mutations dans le promoteur OVOL2 chez 2 probands britanniques (616441.0003 et 616441.0004). Bien que l’expression d’OVOL2 n’ait pas été observée dans l’endothélium cornéen fœtal ou adulte humain, Davidson et al. (2016) ont noté que la région promotrice d’OVOL2 possède des sites de liaison pour de multiples facteurs de transcription, et que la majorité de ces facteurs de transcription sont exprimés dans les cellules endothéliales cornéennes humaines. L’analyse fonctionnelle dans des cellules HEK293 transfectées a démontré que chacun des 4 mutants augmentait significativement l’activité du promoteur in vitro. En outre, Davidson et al. (2016) ont déclaré que OVOL2 est un répresseur direct connu du gène ZEB1 associé à PPCD3, et ont suggéré que la dysrégulation de la boucle de rétroaction OVOL2-ZEB1 était probablement pertinente pour le mécanisme pathogénique dans PPCD1.

Associations en attente de confirmation

Voir 605020.0002 pour la discussion d’une association possible entre la variation du gène homéobox VSX1 et le PPCD.

Etudes d’exclusion

Par l’analyse SSCP et le séquençage direct dans la grande famille avec PPCD qui a été cartographiée sur le chromosome 20 par Heon et al. (1995), Heon et al. (2002) ont exclu la mutation dans le gène VSX1.

Dans 2 familles tchèques avec PPCD cartographiées sur le chromosome 20, Gwilliam et al. (2005) ont exclu le gène candidat VSX1 et suggéré que VSX1 pourrait ne pas être une cause commune des dystrophies endothéliales cornéennes.

Dans 2 familles avec PPCD cartographiant au chromosome 20 dans lesquelles la mutation dans le gène VSX1 avait été exclue, dont 1 était la famille initialement étudiée par Heon et al. (1995), Hosseini et al. (2008) ont analysé 3 gènes candidats, RBBP9 (602908), ZNF133 (604075) et SLC24A3 (609839), mais n’ont pas trouvé de mutations.

Dans les probands de 2 familles tchèques avec PPCD qui a été cartographié sur le chromosome 20p11.2 par Gwilliam et al. (2005), Liskova et al. (2012) ont séquencé le gène candidat ZNF133 mais n’ont trouvé aucun variant pathogène. En outre, l’analyse CGH du chromosome 20 dense chez 1 individu affecté n’a pas révélé de microdélétions ou de duplications au niveau de 20p12.1-p11.23.