Entrée OMIM – # 150800 – LEIOMYOMATOSE HEREDITAIRE ET CANCER A CELLULES RENALES ; HLRCC

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car la léiomyomatose cutanée et utérine multiple avec ou sans carcinome des cellules rénales, également appelée léiomyomatose héréditaire et cancer des cellules rénales (HLRCC), est causée par une mutation hétérozygote dans le gène codant pour la fumarate hydratase (FH ; 136850) sur le chromosome 1q43.

Une mutation homozygote dans le gène FH provoque un déficit en fumarase (FMRD ; 606812).

Léiomyomatose héréditaire et cancer des cellules rénales est un syndrome de prédisposition tumorale autosomique dominant caractérisé par le développement variable de 3 tumeurs : des piloléiomyomes cutanés qui se développent chez pratiquement tous les patients avant l’âge de 40 ans ; des léiomyomes (fibromes) de l’utérus, et rarement des léiomyosarcomes, à un âge moyen de 30 ans (intervalle, 18 à 52 ans) ; et un carcinome papillaire des cellules rénales de type 2 à un âge moyen de 46 ans (intervalle, 17 à 75 ans), qui survient chez environ 20 % des patients. Le carcinome papillaire des cellules rénales de type 2 est un sous-type pathologique caractérisé par de grandes cellules tumorales avec un cytoplasme éosinophile et des noyaux pseudostratifiés ; il présente une évolution clinique agressive. Certains patients présentant des mutations FH peuvent développer un carcinome rénal du canal collecteur. L’objectif principal de la prise en charge du HLRCC est la prévention de la maladie et du décès dû au cancer du rein (résumé par Gardie et al., 2011 ; Smit et al., 2011 ; et Lehtonen, 2011).

Pour une discussion générale sur le carcinome papillaire à cellules rénales, voir RCCP1 (605074).

Kloepfer et al. (1958) ont décrit 3 demi-cousins germains italiens présentant de multiples léiomyomes de la peau. Les parents et le grand-parent commun n’étaient pas connus pour être affectés, mais tous les individus critiques n’ont pas été examinés. Les tumeurs cutanées étaient composées de fibres musculaires lisses et on pensait qu’elles provenaient des muscles erector pilorum.

Rudner et al. (1964) ont décrit des jumeaux identiques avec de multiples léiomyomes cutanés et une histoire d’hystérectomie pour léiomyome utérin. Mezzadra (1965) a décrit 3 générations d’une famille italienne avec des léiomyomes cutanés associés à des myomes utérins. Reed et al. (1973) ont également souligné l’association de myomes utérins. Engelke et Christophers (1979) ont commenté l’âge inhabituellement précoce de l’apparition des myofibromes utérins. Guillet et al. (1987) ont décrit un cas non familial de léiomyomes cutanés multiples et de fibromes utérins associés.

Launonen et al. (2001) ont rapporté les caractéristiques cliniques, histopathologiques et moléculaires d’un syndrome cancéreux avec prédisposition aux léiomyomes utérins et au carcinome papillaire à cellules rénales. Dans la famille finlandaise qu’ils ont étudiée, 11 membres avaient des léiomyomes utérins et 2 avaient un léiomyosarcome utérin. Sept personnes avaient des antécédents de nodules cutanés, dont deux ont été confirmés comme étant des léiomyomatoses cutanées. Les 4 cas de cancer du rein sont survenus chez des femmes jeunes (33 à 48 ans) et ont présenté une histoire naturelle unique. Tous ces cancers du rein présentaient une histologie papillaire distincte et se présentaient comme des lésions solitaires unilatérales qui avaient formé des métastases au moment du diagnostic. Une deuxième famille, plus petite, a également été étudiée.

Chez un homme de 55 ans atteint de HLRCC et présentant une mutation N64T dans le gène FH (136850.0004), Carvajal-Carmona et al. (2006) ont identifié une tumeur à cellules de Leydig du testicule. Ils ont suggéré que cela faisait partie du spectre phénotypique du HLRCC.

Dans le cadre de l’étude de l’Institut national du cancer français, Gardie et al. (2011) ont identifié 44 familles avec un HLRCC confirmé génétiquement. Des léiomyomes cutanés sont apparus dans 37 (84,1%) des 44 familles et chez 102 (67,5%) des 151 membres affectés. Les léiomyomes utérins sont apparus dans 32 familles et chez 76 (81,7 %) des 93 membres féminins affectés ; les tumeurs rénales sont apparues dans 15 (34 %) familles et chez 27 (17,9 %) des 151 membres affectés. L’âge moyen au moment du diagnostic du carcinome des cellules rénales était de 43 ans (intervalle de 28 à 70 ans). Vingt (74,1 %) des 27 patients sont décédés d’un carcinome rénal métastatique. Quatre patients présentaient un carcinome papillaire isolé de type 2, ce qui indique qu’il peut s’agir d’une manifestation unique de la maladie. Il y avait une variabilité intrafamiliale significative.

Dans une étude rétrospective, Smit et al. (2011) ont analysé 14 familles des Pays-Bas présentant un HLRCC confirmé génétiquement. Il y avait une variabilité intrafamiliale, mais toutes les familles avaient au moins 1 membre avec de multiples piloléiomyomes cutanés, qui se sont manifestés entre la deuxième et la quatrième décennie de vie. Ces lésions cutanées avaient tendance à croître en taille et en nombre avec le temps, et environ 75 % des patients ont signalé des douleurs ou des démangeaisons. Des léiomyomes utérins sont apparus chez 17 des 21 porteurs de la mutation, la plupart (86 %) étant apparus avant l’âge de 40 ans. Le cancer des cellules rénales est apparu chez un membre de deux familles non apparentées : Un patient avait un carcinome papillaire des cellules rénales de type 2 à l’âge de 30 ans, et l’autre avait une tumeur de Wilms à l’âge de 2 ans, bien qu’on ne sache pas si cela était lié. Un patient d’une troisième famille serait décédé d’un cancer rénal métastatique à l’âge de 21 ans. Trois porteurs de la mutation avaient d’autres tumeurs malignes : 2 avec un carcinome basocellulaire et 1 avec une leucémie. Un patient avait un adénome surrénalien fortuit.

Sur la base d’une famille italienne présentant de multiples léiomyomes de la peau, Kloepfer et al. (1958) ont suggéré une hérédité autosomique dominante avec une pénétrance réduite. Une hérédité dominante avec une pénétrance incomplète a été soutenue par le pedigree de Mezzadra (1965), qui a décrit des léiomyomes cutanés associés à des myomes utérins dans 3 générations d’une famille italienne.

Weilbaecher (1967) a observé une famille suédoise avec 5 membres affectés dans 3 générations et une transmission de mâle à mâle.

Les troubles cutanés autosomiques dominants se manifestent parfois sous une forme mosaïque, impliquant le corps dans une disposition linéaire, par plaques ou autrement circonscrite. De tels cas peuvent être expliqués par une mutation postzygotique précoce. Les lésions segmentaires présentent généralement le même degré de sévérité que celui observé dans le trait non mosaïque correspondant, ce que Happle (1997) a appelé l’atteinte segmentaire de type 1. Parfois, cependant, l’intensité de l’atteinte observée dans la zone circonscrite est beaucoup plus prononcée. Happle (1997) a suggéré que ce phénomène peut s’expliquer par la perte d’hétérozygotie (LOH) sur le même locus que celui qui a causé l’atteinte diffuse moins sévère. Happle (1997) a indiqué que la léiomyomatose cutanée était un trouble autosomique dominant dans lequel des cas sporadiques de léiomyomatose segmentaire avaient été rapportés par de nombreux auteurs. Il a qualifié cette atteinte de type 1. Il a cité plusieurs familles affectées par une léiomyomatose cutanée dans lesquelles se superposait une léiomyomatose segmentaire sévère, ce qui constitue une preuve de l’implication du type 2. Les cas sporadiques montrant à la fois des lésions segmentaires sévères et des lésions disséminées ordinaires peuvent être mieux expliqués comme des exemples d’atteinte de type 2.

Le schéma de transmission des léiomyomes utérins et du cancer des cellules rénales dans les familles étudiées par Launonen et al. (2001) était cohérent avec une hérédité autosomique dominante.

Smit et al. (2011) ont proposé des critères pour le diagnostic clinique du HLRCC. Le critère majeur est la présence de piloléiomyomes cutanés multiples ; les critères mineurs sont les léiomyomes utérins à début précoce sévèrement symptomatiques, le carcinome rénal papillaire de type 2 avant l’âge de 40 ans et un parent du premier degré qui répond à 1 de ces critères.

Kiuru et al. (2001) ont conclu que la léiomyomatose cutanée familiale est une affection à 2 coups associée au carcinome rénal avec une histopathologie caractéristique.

Pithukpakorn et al. (2006) ont étudié l’activité enzymatique de la FH dans la cellule entière et dans les fractions cytosolique, et mitochondriale dans 50 lignées cellulaires lymphoblastoïdes et 16 fibroblastes, y compris des lignées cellulaires provenant de personnes atteintes de HLRCC avec 16 mutations différentes. Une activité enzymatique de la FH plus faible a été observée dans les cellules des individus atteints de HLRCC que dans les cellules des contrôles normaux. L’activité enzymatique dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes de 3 individus présentant des mutations dans R190 n’était pas significativement différente de celle des individus présentant d’autres mutations faux-sens. Les lignées cellulaires d’autres syndromes de cancer rénal héréditaire ont montré des niveaux d’enzyme FH non significativement différents de ceux des lignées cellulaires témoins.

Alam et al. (2001) ont réalisé un criblage génomique de 11 familles présentant ce trouble et ont trouvé une liaison à 1q42.3-q43 (score maximal multipoint lod de 5,40). Par construction d’haplotype et analyse des recombinaisons, ils ont affiné l’intervalle minimal contenant le locus, qu’ils ont appelé MCUL1 (multiple cutaneous and uterine leiomyomata), à une région d’environ 14 cM, flanquée des marqueurs D1S517 et D1S2842. Des études sur la perte d’allèles dans des tumeurs ont indiqué que MCUL1 pouvait agir comme un suppresseur de tumeur. Alam et al. (2001) ont suggéré que le gène MCUL1 peut abriter des variants à faible pénétrance prédisposant à la forme commune des fibromes utérins et/ou peut subir une mutation somatique dans les léiomyomes sporadiques.

Par une analyse des marqueurs génétiques, Launonen et al. (2001) ont cartographié le gène de susceptibilité héréditaire aux léiomyomes utérins et au cancer des cellules rénales, qu’ils ont appelé HLRCC, sur 1q42-q44. Ils ont suggéré que le gène HLRCC est susceptible d’être un suppresseur de tumeur.

Suivant la démonstration que le léiomyome multiple et le syndrome léiomyomatose/cancer des cellules rénales cartographient tous deux sur le chromosome 1q42.3-q43, Tomlinson et al. (2002) ont identifié 15 mutations germinales hétérozygotes différentes dans le gène FH (voir, par ex, 136850.0003-136850.0006) dans 25 familles atteintes du trouble. Six familles du Royaume-Uni présentaient la même mutation (N64T ; 136850.0004). L’activité de cette enzyme du cycle de l’acide tricarboxylique était réduite dans les cellules lymphoblastoïdes des personnes atteintes de léiomyomatose. L’enzyme agit comme un suppresseur de tumeur dans les léiomyomes familiaux, et son activité mesurée était très faible ou absente dans les tumeurs des individus atteints de léiomyomatose, ce qui est cohérent avec une hypothèse de Knudson à 2 coups. Les résultats ont fourni des indices sur la pathogenèse des fibromes et ont souligné l’importance des mutations des protéines ménagères et mitochondriales dans la pathogenèse de types communs de tumeurs.

Wei et al. (2006) ont identifié 14 mutations hétérozygotes dans le gène FH, dont 9 nouvelles mutations, chez les membres affectés de 13 familles atteintes de HLRCC et de 8 familles atteintes de léiomyomes cutanés et utérins multiples. Quatre familles non apparentées présentaient la mutation R58X (136850.0003), et 5 familles non apparentées la mutation R190H (136850.0007). Des léiomyomes cutanés étaient présents dans 16 (76 %) des 21 familles, allant de légers à graves. Les 22 femmes porteuses de la mutation dans 16 familles présentaient toutes des fibromes utérins. Des tumeurs rénales sont apparues dans 13 (62 %) des 21 familles. Aucune corrélation génotype/phénotype n’a été identifiée.

Dans le cadre de l’étude de l’Institut national du cancer français, Gardie et al. (2011) ont identifié 32 mutations germinales hétérozygotes différentes dans le gène FH, dont 21 nouvelles mutations, dans 40 (71,4 %) des 56 familles présentant un HLRCC avéré. En outre, des mutations du gène FH ont été trouvées chez 4 (17,4 %) des 23 probands présentant un carcinome rénal papillaire isolé de type 2, dont 2 patients sans antécédents familiaux. Des études d’expression fonctionnelle in vitro ont montré que toutes les mutations entraînaient une diminution d’environ 50 % de l’activité enzymatique de la FH. En outre, il y avait 5 porteurs de mutation asymptomatiques dans 3 familles, ce qui indique une pénétration incomplète. Les résultats indiquent que le carcinome de l’appel rénal peut être la seule manifestation de ce trouble. Aucune corrélation génotype/phénotype n’a été identifiée.

Shuch et al. (2020) ont analysé les ensembles de données de séquençage disponibles pour estimer la fréquence des porteurs de mutations FH et déterminer une pénétrance à vie du risque de cancer du rein HLRCC. En analysant les données de séquençage FH dans les bases de données du 1000 Genomes Project (1000GP) et ExAC, Shuch et al. (2020) ont généré trois niveaux de risque de variante en fonction de la probabilité de conséquences délétères : le niveau de variante 1 (VT1), comprenant les mutations  » pathogènes  » et  » probablement pathogènes  » signalées dans ClinVar ; le niveau de variante 2 (VT2), comprenant les mutations de perte de fonction (codons stop prématurés et variantes de perte de fonction et de perte de fonction) ; et le niveau de variante 3 (VT3), comprenant toutes les mutations faux-sens susceptibles d’avoir des conséquences fonctionnelles. ExAC contenait 11 altérations de la FH classées dans la catégorie VT1, avec une fréquence globale de porteurs de 0,000744, et aucune n’a été identifiée dans 1000GP. La fréquence des altérations FH VT1+VT2 dans l’ExAC était de 0,00111 et dans le 1000GP de 0,0008. La fréquence des altérations FH VT1+VT2+VT3 était de 0,00254 dans l’ExAC et de 0,00120 dans le 1000GP. Shuch et al. (2020) ont ensuite estimé le nombre annuel de cas de cancer des cellules rénales attribués au HLRCC (HLRCC/RCC) sur la base de 3 cohortes distinctes, et les estimations allaient de 0,4 % à 1,41 % des cas de RCC. Cela a donné une incidence annuelle de HLRCC/RCC allant de 202 à 703 cas/an aux États-Unis. Sur la base de ces estimations du nombre annuel de cas de HLRCC/RCC et de la fréquence des variants VT1+VT2, une pénétrance à vie du RCC chez les porteurs de mutations FH variait de 3,9 à 12,8% sur la base des données de l’ExAC et de 5,3 à 17,3% sur la base des données de 1000GP.

Fryns et al. (1985) ont décrit une femme présentant un retard mental sévère avec une trisomie 9p/18pter monosomie. La patiente a été jugée comme ayant des caractéristiques phénotypiques typiques de la trisomie 9p (Rethore et al., 1970) mais elle avait également de multiples léiomyomes cutanés, dont certains étaient nodulaires, d’autres linéaires, et tous ressemblaient plutôt à des chéloïdes. Les auteurs ont soulevé la question de savoir s’il s’agissait d’un autre exemple de délétion chromosomique spécifique (18pter) dans une tumeur multiple à transmission dominante, comme le rétinoblastome et le néphroblastome.