Entrée OMIM – # 614671 – SYNDROME DE DUPLICATION DU CHROMOSOME 16p11.2

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car elle représente un syndrome de duplication de gènes contigus (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).

Des microdélétions et microduplications récurrentes d’environ 555 kb au niveau du chromosome 16p11.2 confèrent une susceptibilité aux troubles du spectre autistique (TSA) chez jusqu’à 1 % des patients atteints de TSA (résumé de Fernandez et al, 2010).

Pour une discussion des caractéristiques cliniques et de la cytogénétique de la délétion réciproque 16p11.2, voir 611913.

Pour un aperçu des autres phénotypes associés à la variation de la région péricentrique du chromosome 16, voir 611913.

Pour une discussion de l’hétérogénéité génétique de l’autisme, voir 209850.

Shinawi et al. (2010) ont identifié 27 individus avec une délétion 16p11.2 et 18 avec une duplication 16p11.2, représentant 0,6% des 7 400 échantillons soumis à des tests, le plus souvent pour un retard de développement et un retard mental. Dix patients présentant des duplications ont été examinés en détail. Parmi 5 familles présentant une duplication, 3 duplications étaient de novo et 2 étaient héritées, 1 d’une mère légèrement dysmorphique et microcéphale et l’autre d’une mère atteinte de troubles cognitifs et microcéphale. Des délétions ou des duplications dans cette région n’ont pas été observées dans 194 échantillons parentaux normaux. Bien que ni l’un ni l’autre groupe ne constitue un syndrome clairement reconnaissable sur le plan clinique, certains traits phénotypiques communs ont été observés. Tous les probands présentaient un retard de parole/de langage et des troubles cognitifs. Ceux qui présentaient des duplications étaient plus grossièrement dysmorphiques par rapport aux cas de délétion, mais il n’y avait pas de modèle reconnaissable, sauf la microcéphalie. Seuls 3 des 16 patients présentant une délétion du gène 16p11.2 répondaient aux critères de l’autisme, et seuls 2 patients présentant des duplications présentaient des caractéristiques autistiques. Cependant, les patients des deux groupes présentaient une incidence accrue d’autres problèmes de comportement, le plus souvent des troubles d’hyperactivité avec déficit de l’attention. Toutes les délétions et duplications semblaient être récurrentes et réciproques, avec une taille minimale de 579 kb. L’analyse des points de rupture a permis d’identifier 2 grandes familles de régions à faible taux de répétition (LCR), respectivement 147 kb et 72 kb de répétitions, qui ont contribué à la complexité génomique de cette région. Shinawi et al. (2010) ont souligné la pénétrance incomplète et l’expressivité variable des résultats cliniques chez les patients présentant ces anomalies génomiques.

Fernandez et al. (2010) ont rapporté 5 probands autistes avec une variation du nombre de copies (CNV) à 16p11.2, dont 3 avec des délétions et 2 avec des duplications, et 1 proband avec une duplication et un retard de développement et des caractéristiques de type autistique. Dans le rapport, le proband 4, avec une duplication de novo, était atteint d’autisme, d’épilepsie, d’une hernie diaphragmatique congénitale, d’hypertélorisme, d’un philtrum lisse, de petites oreilles, de doigts et d’orteils longs et minces, et d’une taille et d’un poids réduits. Le cinquième proband était une fille de 13 ans qui présentait une duplication héréditaire également présente chez sa mère et sa sœur non affectées. Le dernier proband était une fillette de 26 mois présentant des caractéristiques de type autistique et un retard de développement qui avait hérité de la duplication de son père, lequel souffrait de troubles bipolaires. L’enfant présentait un bossage frontal avec une ligne de cheveux fuyante, des crêtes supra-orbitaires hypoplasiques, des sourcils et des cils clairsemés, des yeux profonds, un philtrum lisse, une lèvre supérieure mince et un profil facial plat. Fernandez et al. (2010) ont noté la grande variabilité phénotypique de ces patients, car certains probands TSA positifs par délétion présentaient des phénotypes moins graves que les frères et sœurs TSA négatifs par délétion. Par rapport aux microduplications, les microdélétions étaient plus susceptibles d’être pénétrantes et d’être associées à un dysmorphisme majeur ou mineur non spécifique. Les résultats ont également indiqué une pénétrance incomplète et ont soutenu le concept selon lequel la différence de sexe fournit un avantage relatif pour protéger les femelles contre le développement de TSA, même lorsqu’une CNV rare est présente.

Schaaf et al. (2011) ont rapporté 2 garçons non apparentés avec des délétions hétérozygotes de 16p11.2 et un troisième garçon avec une duplication de cette région. Le patient présentant une duplication était atteint d’autisme, de déficits scolaires, d’un léger retard mental, d’un trouble de déficit de l’attention-hyperactivité, d’anxiété et de problèmes comportementaux. Le patient avec la duplication, qui présentait un phénotype neurocomportemental proéminent, a hérité de la duplication de sa mère, qui souffrait d’un trouble de l’anxiété ; le côté maternel de la famille présentait des antécédents importants de troubles psychiatriques variables. La taille minimale du réarrangement chez les 3 patients était de 579 kb.

Barnby et al. (2005) ont présenté des preuves pour un locus de susceptibilité à l’autisme sur le chromosome 16p.

Dans le cadre d’une étude d’association à l’échelle du génome des familles de l’Autism Genetic Resource Exchange (AGRE), Weiss et al. (2008) ont recherché des variations récurrentes du nombre de copies dans les données génotypiques de 751 familles multiplexes avec autisme. Cinq enfants issus de 4 familles AGRE non apparentées étaient porteurs de délétions de novo. Une paire de frères et sœurs qui n’étaient pas des jumeaux monozygotes étaient porteurs de la même délétion de novo. Une duplication réciproque de la même région a été observée dans 3 familles AGRE ; dans 2 de ces familles, la duplication était héréditaire, étant transmise d’un parent aux deux descendants affectés dans une famille, et d’un autre parent aux 4 fils affectés. Les événements de novo récurrents spécifiques ont été évalués plus avant dans les données de l’hôpital pour enfants de Boston et dans une vaste étude de population en Islande. Ces analyses ont permis d’identifier une nouvelle délétion récurrente de 593 kb et une duplication réciproque sur le chromosome 16p11.2 qui entraînait une susceptibilité importante à l’autisme et semblait expliquer environ 1 % des cas. Aucune autre région présentant des agrégations similaires de grandes mutations de novo n’a été identifiée.

Eichler et Zimmerman (2008) ont examiné plus avant le point chaud d’instabilité génomique au niveau du chromosome 16p11.2 associé à l’autisme. Les blocs de duplication intercalés dans cette région favorisent un crossing-over inégal pendant la méiose. Les gamètes produits sont soit dépourvus, soit porteurs d’une double dose de l’intervalle critique. Les différences sensibles au dosage des gènes dans l’intervalle critique augmentent probablement la susceptibilité au trouble. Eichler et Zimmerman (2008) ont déclaré que plus de 25 gènes ou transcrits sont situés dans l’intervalle critique.

Utilisant l’analyse de microréseaux à haute résolution, Marshall et al. (2008) ont trouvé 277 variations déséquilibrées du nombre de copies, y compris une délétion, une duplication, une translocation et une inversion, dans 189 (44 %) des 427 familles atteintes de troubles du spectre autistique. Ces modifications spécifiques n’étaient pas présentes chez un total d’environ 1 600 témoins, bien que les individus témoins soient également porteurs de nombreuses CNV. Bien que la plupart des variants aient été hérités chez les patients, 27 cas présentaient des altérations de novo, et 3 (11 %) de ces individus présentaient 2 changements ou plus. Marshall et al. (2008) ont détecté 13 loci présentant une CNV récurrente ou chevauchante chez des cas non apparentés. Il convient de noter que le CNV du chromosome 16p11.2 a été identifié dans 4 (1 %) des 427 familles et dans aucun des 1 652 témoins (p = 0,002). La région CNV 16p11.2 présentait les caractéristiques d’un trouble génomique, notamment le fait d’être flanquée d’une paire de duplications segmentaires avec plus de 99 % d’identité, qui médient probablement les événements de délétion/duplication par recombinaison homologue non allélique.

Glessner et al. (2009) ont réalisé une analyse SNP de régions de gènes candidats chez 859 patients d’ascendance européenne atteints de troubles du spectre autistique et 1 409 témoins. Ils ont observé une fréquence similaire pour les délétions et les duplications du locus 16p11.2 chez les patients par rapport aux témoins (environ 0,3 %). En outre, les CNV au locus 16p11.2 ne se sont pas ségrégués à tous les cas dans 3 familles affectées, et ils ont également été transmis à des fratries non affectées, ce qui suggère que les CNV au locus 16p11.2 pourraient ne pas être suffisants pour être des variants causaux dans le trouble du spectre autistique.

Levy et al. (2011) ont étudié 887 familles de la collection Simons Simplex de familles de TSA au fonctionnement relativement élevé. Ils ont identifié 75 CNV de novo chez 68 probands (environ 8 % des probands). Seuls quelques-uns étaient récurrents. La variation au locus 16p11.2 a été détectée chez plus de 1% des patients (10 sur 858), avec des délétions présentes chez 6 et des duplications chez 4. En outre, la duplication au locus 7q11.2 de la région du syndrome de Williams (609757) a également été vue comme un CNV récurrent.

Sanders et al. (2011) ont examiné 1 124 familles de TSA simplex provenant de la collection Simons Simplex. Chacune des familles était composée d’un seul proband, de parents non affectés et, dans la plupart des genres, d’une fratrie non affectée. Sanders et al. (2011) ont suggéré qu’il existe entre 130 et 234 régions CNV liées aux TSA dans le génome humain et ont présenté des preuves irréfutables, basées sur des données cumulatives, de l’association d’événements rares de novo en 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (voir 608636), 16p11.2 et neurexin-1 (600565). Sanders et al. (2011) ont constaté que les probands porteurs d’un CNV de novo en 16p11.2 ou 7q11.23 ne se distinguaient pas du groupe plus large de TSA en ce qui concerne le QI, la sévérité des TSA ou le diagnostic d’autisme catégorique. Cependant, ils ont trouvé une relation entre le poids corporel et les délétions et duplications de 16p11.2. Lorsque le nombre de copies était traité comme une variable ordinale, l’IMC diminuait à mesure que le nombre de copies 16p11.2 augmentait (P = 0,02).

Sahoo et al. (2011) ont analysé 38 779 personnes adressées au laboratoire de diagnostic pour un test de microréseau afin de détecter la présence de variantes du nombre de copies englobant 20 loci putatifs de susceptibilité à la schizophrénie. Ils ont également analysé les indications d’étude pour les individus présentant des variantes du nombre de copies chevauchant celles trouvées chez 6 individus orientés vers la schizophrénie. Après avoir exclu les gains ou les pertes plus importants qui englobaient des gènes supplémentaires en dehors des loci candidats (par exemple, les gains/pertes au niveau du bras entier), Sahoo et al. (2011) ont identifié 1 113 individus présentant des variantes du nombre de copies englobant des loci de susceptibilité à la schizophrénie et 37 individus présentant des variantes du nombre de copies chevauchant celles présentes chez les 6 individus orientés vers la schizophrénie. Parmi eux, 1 035 présentaient une variante du nombre de copies d’un des six loci récurrents : 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458) et 22q11.2 (192430, 608363). Les indications d’étude pour ces 1 150 personnes étaient diverses et comprenaient le retard de développement, la déficience intellectuelle, le spectre autistique et les anomalies congénitales multiples. La microduplication 16p.11.2 a été observée chez 59 personnes ; 6 étaient de novo, 11 d’héritage maternel, 6 d’héritage paternel, et 36 d’héritage inconnu ; l’âge moyen au moment du diagnostic était de 9,1 ans, avec une fourchette d’âge de 0,7 à 25,3 ans. Cette microduplication a été observée dans 59 des 23 250 cas référencés par Sahoo et al. (2011) pour une fréquence de 0,25 %. Elle a été observée chez 1 des 5 674 témoins rapportés par Itsara et al. (2009), P = 0,0008. La fréquence dans la population schizophrène par rapport à la population témoin rapportée par McCarthy et al. (2009) était la même, mais la fréquence était de 0,46 dans la population présentant un déficit neurodéveloppemental contre 0,02 dans la population témoin rapportée par McCarthy et al. (2009). Sahoo et al. (2011) ont conclu que les résultats de leur étude, la plus grande analyse génotype-premier des loci de susceptibilité à la schizophrénie à ce jour, suggéraient que les effets phénotypiques des variants du nombre de copies associés à la schizophrénie sont pléiotropiques et impliquaient l’existence de voies biologiques partagées entre plusieurs conditions neurodéveloppementales.

Kaminsky et al. (2011) ont réalisé une vaste étude cas-témoins de CNV comprenant 15 749 cas de déficiences intellectuelles et de troubles du développement selon les normes internationales pour les puces cytogénomiques (ISCA) et 10 118 témoins publiés, en concentrant leur analyse sur les délétions et duplications récurrentes impliquant 14 régions de CNV. La délétion 16p11.2 a été observée dans 67 cas et la duplication réciproque dans 39 cas dans la cohorte ISCA, ce qui donne une fréquence de 1 sur 235 et 1 sur 404, respectivement.

Girirajan et al. (2012) ont analysé les génomes de 2 312 enfants connus pour être porteurs d’une variante du nombre de copies associée à une déficience intellectuelle et à des anomalies congénitales, en utilisant l’hybridation génomique comparative par réseau. Parmi les enfants affectés, 10,1 % étaient porteurs d’une deuxième variante importante du nombre de copies en plus de la lésion génétique primaire. Girirajan et al. (2012) ont identifié 7 troubles génomiques, chacun défini par une variante spécifique du nombre de copies, dans lesquels les enfants affectés étaient plus susceptibles de porter des variantes multiples du nombre de copies que les témoins. Il s’agissait de la délétion 16p12.1 (136570), de la duplication 16p11.2 et de la délétion 15q11.2 (608636). Ils ont constaté que les troubles syndromiques pouvaient être distingués de ceux présentant une extrême hétérogénéité phénotypique sur la base du nombre total de variantes du nombre de copies et du fait que les variantes sont héritées ou de novo. Les enfants porteurs de 2 grandes variantes du nombre de copies dont la signification clinique est inconnue étaient 8 fois plus susceptibles de présenter un retard de développement que les témoins (odds ratio, 8,16 ; intervalle de confiance à 95 %, 5,33 à 13,07 ; P = 2,11 x 10(-38)). Chez les enfants atteints, les variantes héréditaires du nombre de copies avaient tendance à coexister avec une variante du nombre de copies importante du second site (coefficient de corrélation de Spearman, 0,66 ; P inférieur à 0,001). Les garçons étaient plus susceptibles que les filles de présenter des troubles de l’hétérogénéité phénotypique (P inférieur à 0,001), et les mères étaient plus susceptibles que les pères de transmettre des variantes de nombre de copies de second site à leur progéniture (P = 0,02). Girirajan et al. (2012) ont conclu que les variants de nombre de copies multiples et importants, y compris ceux dont la signification pathogénique est inconnue, se combinent pour entraîner une présentation clinique sévère, et que les variants de nombre de copies secondaires sont préférentiellement transmis par les porteurs maternels.

Association de la duplication 16p11.2 avec l’insuffisance pondérale

Jacquemont et al. (2011) ont montré que la duplication 16p11.2 593-kb est associée à l’insuffisance pondérale. Les auteurs ont identifié 138 porteurs de la duplication, dont 132 nouveaux cas et 108 porteurs non apparentés, chez des personnes orientées cliniquement pour des déficiences développementales ou intellectuelles ou des troubles psychiatriques, ou recrutées dans des cohortes de population. Les porteurs présentaient un poids et un IMC postnatals significativement réduits. La moitié des garçons de moins de 5 ans présentaient une insuffisance pondérale avec un diagnostic probable de retard de croissance, tandis que les adultes porteurs de la duplication présentaient un risque 8,3 fois plus élevé d’insuffisance pondérale clinique. Jacquemont et al. (2011) ont observé une tendance à l’augmentation de la sévérité chez les garçons, ainsi qu’une raréfaction des porteurs masculins parmi les cas non médicalement constatés. Ces caractéristiques étaient associées à une fréquence anormalement élevée de comportements alimentaires sélectifs et restrictifs et à une réduction significative de la circonférence de la tête. Chacun des phénotypes observés est l’inverse de celui rapporté chez les porteurs de délétions à ce locus. Les phénotypes sont corrélés à des changements dans les niveaux de transcription des gènes qui se trouvent dans la duplication, mais pas dans les régions flanquantes. Les auteurs ont conclu que l’impact réciproque de ces variantes du nombre de copies de 16p11.2 indiquait que l’obésité sévère et l’insuffisance pondérale pouvaient avoir des étiologies symétriques, peut-être par le biais d’effets contrastés sur l’équilibre énergétique. La duplication 16p11.2 a été identifiée à une fréquence de 0,23 % (intervalle de confiance à 95 % (IC), 0,18-0,29) dans une cohorte de patients atteints de troubles du développement neurologique. La fréquence était de 0,37 % (IC 95 %, 0,01-0,73) chez les patients ayant des antécédents familiaux de symptômes psychiatriques adultes. Elle n’a été identifiée dans aucune cohorte de patients obèses et a été identifiée comme ayant une fréquence dans la population de 0,05% (IC 95%, 0,03-0,07) en utilisant les cohortes finlandaise, suisse, estonienne, islandaise et allemande, et une étude familiale pédiatrique.

Golzio et al. (2012) ont disséqué une région du chromosome 16p11.2, qui englobe 29 gènes, qui confère une susceptibilité aux défauts neurocognitifs lorsqu’elle est supprimée ou dupliquée. La surexpression de chaque transcrit humain dans des embryons de poisson zèbre a permis d’identifier KCTD13 (608947) comme le seul message capable d’induire le phénotype de microcéphalie associé à la duplication de 16p11.2, tandis que la suppression du même locus a donné le phénotype de macrocéphalie associé à la délétion, capturant ainsi les phénotypes miroirs des humains. Des analyses d’embryons de poisson zèbre et de souris ont suggéré que la microcéphalie est causée par une diminution de la prolifération des progéniteurs neuronaux avec une augmentation concomitante de l’apoptose dans le cerveau en développement, alors que la macrocéphalie résulte d’une augmentation de la prolifération sans changement de l’apoptose. Un rôle pour les changements de dosage de KCTD13 était cohérent avec l’autisme à la fois dans une famille avec une délétion 16p11.2 réduite (Crepel et al., 2011) et chez un sujet rapporté par Golzio et al. (2012) avec un réarrangement 16p11.2 complexe impliquant une altération structurelle de novo de KCTD13. Golzio et al. (2012) ont conclu que leurs données suggéraient que KCTD13 est un moteur majeur pour les phénotypes neurodéveloppementaux associés au CNV 16p11.2, renforçaient l’idée qu’un ou un petit nombre de transcrits au sein d’un CNV peut sous-tendre les phénotypes cliniques, et offraient une voie efficace pour identifier les loci sensibles à la dose.