4.1. Maladies hypophosphatémiques
Le rachitisme et l’ostéomalacie sont caractérisés par une altération de la minéralisation de la matrice osseuse. Le rachitisme se développe chez l’enfant avant la fermeture de la plaque de croissance. Le retard de croissance et les déformations osseuses sont les caractéristiques prédominantes du rachitisme, tandis qu’une faiblesse musculaire sévère et des douleurs osseuses sont les symptômes habituels de l’ostéomalacie chez l’adulte. Il existe de nombreuses causes de rachitisme et d’ostéomalacie, telles qu’une carence en vitamine D, un métabolisme anormal de la vitamine D et un dysfonctionnement des tubules rénaux (tableau 1). Une hypophosphatémie chronique est présente dans presque tous les cas de rachitisme et d’ostéomalacie, à l’exception de l’hypophosphatasie causée par des mutations du gène TNALP codant pour la phosphatase alcaline non spécifique des tissus. On sait qu’il existe plusieurs types de rachitisme/ostéomalacie hypophosphatémique présentant des caractéristiques cliniques très similaires. Il s’agit notamment des rachis/ostéomalacies hypophosphatémiques autosomiques dominants et récessifs (ADHR, ARHR), des rachis/ostéomalacies hypophosphatémiques liés au chromosome X (XLH), des rachis/ostéomalacies hypophosphatémiques associés au syndrome de McCune-Albright (MAS)/dysplasie fibreuse (FD) et des rachis/ostéomalacies d’origine tumorale (TIO). Ces maladies sont caractérisées par un trouble de la réabsorption du phosphate dans les tubules proximaux. En outre, l’hypophosphatémie entraîne généralement une production accrue de 1,25(OH)2D dans les tubules proximaux et augmente le taux sérique de 1,25(OH)2D. Cependant, les taux sériques de 1,25(OH)2D dans ces rachis/ostéomalacies hypophosphatémiques liés au FGF23 restent faibles ou normaux. On a donc supposé que ces maladies hypophosphatémiques étaient dues non seulement à une mauvaise réabsorption du phosphate par le tube proximal, mais aussi à un métabolisme anormal de la vitamine D. Comme on pouvait facilement s’y attendre à partir des actions du FGF23, il a été démontré que le FGF23 est étroitement lié à ces maladies hypophosphatémiques. En plus de ces maladies, il a été récemment signalé que la perfusion d’oxyde ferrique saccharifié (polymaltose de fer) peut également conduire à une perte de phosphate rénale médiée par une augmentation du FGF 23 .
4.2. ADHR
L’ADHR est un rachitisme/ostéomalacie hypophosphatémique familial rare qui ne répond pas à la dose physiologique de vitamine D native. FGF23 a été identifié comme un gène responsable de l’ADHR par clonage positionnel en 2000 . Trois mutations faux-sens hétérozygotes autour du site de transformation de la protéine FGF23 ont été identifiées dans des familles atteintes de la maladie. Ces mutations remplacent 176Arg ou 179Arg dans la protéine FGF23 par d’autres acides aminés détruisant le motif R-X-X-R. Par conséquent, il a été supposé que le clivage de la protéine FGF23 entre 179Arg et 180Ser est empêché par ces mutations, ce qui entraîne une augmentation du taux de FGF23 complet. Cependant, les niveaux de FGF23 dans la circulation chez 42 patients atteints de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées n’étaient pas significativement différents de ceux des témoins. D’autre part, les niveaux de FGF23 chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et des affections connexes fluctuent dans le temps et sont élevés lorsqu’ils présentent une hypophosphatémie. Ces résultats indiquent que les niveaux de FGF23 ne sont pas toujours élevés chez les patients atteints de la DAVH, ce qui indique que la résistance au traitement de la protéine FGF23 n’explique pas à elle seule l’activité accrue du FGF23 chez ces patients. Nous avons précédemment montré que les niveaux de FGF23 sont faibles chez les patients hypophosphatémiques causés par d’autres étiologies que l’excès de FGF23, comme le syndrome de Fanconi et la carence en vitamine D . Par conséquent, les taux élevés de FGF23 en présence d’une hypophosphatémie chez les patients atteints de DHA suggèrent plutôt que les mécanismes de régulation de la production de FGF23 sont d’une manière ou d’une autre perturbés chez ces patients. D’autres études sont nécessaires pour clarifier la pathogenèse de l’hypophosphatémie chez les patients atteints de la DARH.
4.3. ARHR
L’ARHR est également un rachitisme/ostéomalacie hypophosphatémique familial rare qui présente une résistance à la vitamine D native comme l’ADHR. Presque tous les cas sont observés dans des familles avec un mariage consanguin. La protéine matricielle de la dentine (DMP)1 a été identifiée comme un gène responsable de la RDAH par clonage positionnel en 2006, et plusieurs mutations homozygotes dans le gène DMP1 ont été identifiées chez des patients atteints de RDAH. La DMP1 est une protéine matricielle que l’on trouve dans les ostéocytes et les odontoblastes et qui appartient à une famille de petites glycoprotéines N-liées à un ligand de liaison aux intégrines (SIBLING), ainsi qu’à des protéines matricielles des tissus calcifiés telles que la sialophosphoprotéine dentinaire (DSPP), la sialoprotéine de liaison aux intégrines (IBSP), la phosphoglycoprotéine extracellulaire matricielle (MEPE) et l’ostéopontine. Il est rapporté que les souris homozygotes knock-out DMP1 présentent des caractéristiques de rachitisme hypophosphatémique, et que les taux sériques de FGF23 des souris knock-out DMP1 et des patients atteints de RARH sont élevés. En outre, il a été démontré que le FGF23 est abondamment exprimé dans les ostéocytes des souris DMP1-null. Par conséquent, une production excessive de FGF23 dans les ostéocytes semble causer la RTA. Cependant, on ne sait toujours pas comment les mutations du gène DMP1 provoquent une production accrue de FGF23.
4.4. XLH
La XLH est considérée comme la cause la plus fréquente de rachitisme hypophosphatémique résistant à la vitamine D/ostéomalacie. La fréquence du XLH serait d’environ 1 sur 20 000 naissances . Le gène responsable de la XLH a été identifié en 1995 et nommé gène régulateur de phosphate avec homologies aux endopeptidases sur le chromosome X (PHEX). L’expression de PHEX se trouve dans les ostéocytes, les ostéoblastes et les odontoblastes. Bien que la protéine PHEX présente une homologie avec les endopeptidases avec une seule région membranaire, il n’est pas clair si PHEX fonctionne physiologiquement comme une endopeptidase. La souris Hyp, qui présente une délétion dans la partie 
du gène Phex, est connue comme un modèle de XLH. Plusieurs résultats suggèrent que l’hypophosphatémie chez les patients Hyp et XLH est causée par un facteur humoral. Par exemple, la transplantation croisée de reins chez des souris de type sauvage et Hyp n’a pas modifié leurs phénotypes . En outre, la transplantation rénale d’un donneur sain à un patient atteint de XLH n’a pas corrigé la perte de phosphate rénale. Il a été démontré que les taux sériques de FGF23 chez la plupart des patients XLH sont supérieurs à la plage de référence. Les niveaux de FGF23 sériques chez les souris Hyp sont également élevés, et une production excessive de FGF23 est trouvée en particulier dans les os des souris Hyp. Ces résultats indiquent que la surexpression du FGF23 dans les os est responsable du rachitisme/ostéomalacie hypophosphatémique chez les patients atteints de XLH et chez les souris Hyp. Encore une fois, il reste à clarifier comment la protéine PHEX régule la synthèse du FGF23 dans l’os.
4.5. MAS/FD
La FD est une lésion osseuse dans laquelle la cavité médullaire est remplacée par des tissus fibreux, osseux et chondraux. La FD se présente soit sous forme monostotique (70 à 80 %), soit sous forme polyostotique (20 à 30 %). Le MAS est un syndrome composé d’une dysplasie fibreuse polyostotique, d’une hyperpigmentation de la peau (taches café-au-lait) et d’un dysfonctionnement endocrinien, fréquemment observé chez les femmes sous forme de puberté précoce. Le MAS est causé par un mosaïcisme somatique de cellules portant des mutations activatrices dans le gène de la protéine de liaison au nucléotide guanine, alpha stimulante 1 (GNAS1). Ces mutations sont également observées dans les tissus de la FD sans MAS. Environ 50 % des patients atteints de MAS/FD présentent un rachitisme/ostéomalacie hypophosphatémique. Il a été rapporté que la production de FGF23 est présente dans les os, y compris dans les régions de la FD, et que les niveaux circulatoires de FGF23 sont augmentés chez les patients MAS/FD qui présentent un rachis/ostéomalacie hypophosphatémique. Cependant, il n’est pas démontré que l’augmentation du niveau d’AMP cyclique augmente réellement la production de FGF23, et le mécanisme de surproduction de FGF23 reste à clarifier.
4.6. TIO
La TIO est un syndrome paranéoplasique généralement associé à des tumeurs mésenchymateuses à croissance lente. La plupart des tumeurs responsables de la TIO sont maintenant classées pathologiquement comme des tumeurs mésenchymateuses phosphaturiques, variante mixte du tissu conjonctif (PMTMCT). Le FGF23 a été identifié comme un facteur humoral causal de la TIO, qui est assez rare chez l’enfant. Il a été démontré que le FGF23 est abondamment exprimé dans les tumeurs responsables de l’ITO. Les taux circulatoires de FGF23 sont élevés chez pratiquement tous les patients atteints d’ITO. L’ablation chirurgicale des tumeurs responsables entraîne une normalisation des taux de FGF23 et guérit cette maladie.