Administration et posologie.
La flucytosine est généralement administrée par voie orale à raison de 100 mg/kg/jour en quatre doses fractionnées. Les patients dont le taux de créatinine sérique est égal ou supérieur à 1,7 mg/dL nécessitent généralement une réduction de la dose. En guise d’approximation, la dose quotidienne totale doit être réduite à 75 mg/kg, avec une clairance de la créatinine de 26 à 50 ml/min et à 37 mg/kg lorsque la clairance de la créatinine est de 13 à 25 ml/min.59 Idéalement, la concentration sanguine doit être mesurée chez les patients azotémiques 2 heures après la dernière dose et immédiatement avant la dose suivante. On a longtemps pensé que le niveau sanguin cible se situait entre 20 et 100 µg/mL, bien que des études pharmacodynamiques récentes suggèrent que des niveaux de 10 à 50 µg/mL seraient adéquats.60,61 Les patients nécessitant une hémodialyse peuvent recevoir une dose postdialyse unique de 37,5 mg/kg. Les doses ultérieures sont ajustées en fonction du taux sanguin. Des méthodes biologiques,62 enzymatiques,63 et physiques64 fiables sont disponibles pour doser la flucytosine, même en présence d’amphotéricine B.
La flucytosine administrée seule à des patients ayant une fonction rénale, hématologique et gastro-intestinale normale est associée à des effets indésirables très peu fréquents, notamment des éruptions cutanées, de la diarrhée et, dans environ 5 % des cas, un dysfonctionnement hépatique. En présence d’une azotémie – telle que celle causée par l’amphotéricine B concomitante – une leucopénie, une thrombocytopénie et une entérocolite peuvent apparaître et être fatales. Ces complications semblent être beaucoup plus fréquentes chez les patients dont les taux sanguins de flucytosine atteignent, et surtout dépassent, 100 à 125 µg/mL.59 Les patients recevant de la flucytosine et dont la fonction rénale est en évolution devraient voir leurs concentrations sériques de flucytosine déterminées aussi souvent que deux fois par semaine et la numération leucocytaire, la numération plaquettaire, les phosphatases alcalines et les aminotransférases mesurées à une fréquence similaire. Les patients chez qui des selles molles ou des douleurs abdominales sourdes apparaissent soudainement ou qui présentent des résultats de laboratoire compatibles avec une toxicité de la flucytosine doivent faire déterminer leurs concentrations sanguines de flucytosine et envisager d’interrompre le traitement avec le médicament jusqu’à ce que la situation soit clarifiée. Les patients présentant une toxicité médullaire et gastro-intestinale due à la flucytosine tolèrent souvent le médicament à une dose réduite. Les patients présentant une éruption cutanée ou une hépatotoxicité n’ont pas été réinterrogés. Des cas peu fréquents de vomissements, de perforation intestinale, de confusion, d’hallucinations, de céphalées, de sédation et d’euphorie ont été signalés. La flucytosine est tératogène pour les rats et est contre-indiquée pendant la grossesse.
La conversion de la flucytosine en 5-fluorouracile dans le corps humain se produit à un degré suffisant pour être une explication possible de la toxicité pour la moelle osseuse et le tractus gastro-intestinal65. Il est probable que le médicament soit sécrété dans l’intestin où la flucytosine est désaminée par les bactéries intestinales et réabsorbée sous forme de 5-fluorouracile.66
La flucytosine a un effet bénéfique chez les patients atteints de cryptococcose67, de candidose et de chromoblastomycose. Elle n’est pas le médicament de choix pour n’importe quelle infection car (1) son efficacité clinique dans les deux premières mycoses est inférieure à celle de l’amphotéricine B, (2) la résistance primaire au médicament n’est pas rare dans les infections à Candida et (3) la résistance secondaire au médicament est fréquente dans la cryptococcose et la chromoblastomycose.
La flucytosine et l’amphotéricine B sont au moins additives dans leurs effets in vitro et chez les souris infectées expérimentalement par des isolats sensibles de Candida et de Cryptococcus. La flucytosine a permis d’utiliser une dose plus faible d’amphotéricine B pour obtenir le même effet thérapeutique, et l’amphotéricine B a empêché l’émergence d’une résistance secondaire aux médicaments. Les mêmes avantages ont été confirmés dans deux grandes études multicentriques sur la méningite cryptococcique menées avant l’arrivée du VIH.68 La recommandation actuelle selon laquelle la flucytosine doit être ajoutée pendant les deux premières semaines du traitement par amphotéricine B IV chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) et de méningite cryptococcique69 était initialement basée sur ces données et sur une analyse rétrospective70. Par la suite, une étude randomisée à quatre bras portant sur 64 patients a démontré que l’association de l’amphotéricine B désoxycholate, 0,7 mg/kg/jour, avec la flucytosine, 100 mg/kg/jour, produisait une stérilisation plus rapide du LCR que l’amphotéricine B seule ou en association avec le fluconazole, mais n’a pas montré d’amélioration de la mortalité71. Les données d’observation d’une expérience de 208 patients ont également révélé le plus faible taux d’échec avec cette association.72 L’expérience avec la candidose reste limitée.73 Enfin, les résultats avec l’Aspergillus sont contradictoires, l’association ne s’étant jamais révélée meilleure qu’une dose optimale d’amphotéricine B seule.74,75
La flucytosine est plus difficile à gérer chez les patients dont la réserve de moelle osseuse est réduite. La leucopénie et la diarrhée sont difficiles à gérer chez les patients atteints du SIDA, tout comme la leucopénie et la thrombocytopénie chez les patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou chez les patients atteints de leucémie ou d’autres hémopathies malignes. La flucytosine orale peut ne pas être administrée de manière fiable chez les patients confus ou qui vomissent. La flucytosine IV n’est plus disponible aux Etats-Unis mais est utilisée à la même dose que la formulation en gélules. L’incidence de la diarrhée ou de la leucopénie n’est pas plus faible avec l’administration IV.
Une résistance à la flucytosine est apparue, bien que rarement, au cours d’un traitement combiné. L’utilisation de l’association chez ces patients encourt un risque de toxicité sans preuve que la flucytosine ajoute à l’effet thérapeutique. Chaque fois que la flucytosine est utilisée pour traiter un patient qui a déjà reçu ce médicament, l’isolat doit être testé pour sa sensibilité. Dans la plupart des laboratoires, une CMI de 20 µg/mL ou moins est considérée comme sensible.