Frontières en neurosciences cellulaires

Introduction

La sérotonine (5-HT) est un médiateur chimique, synthétisé à partir du tryptophane, qui s’est maintenu au cours de l’évolution. Chez les mammifères, en plus de son rôle de neurotransmetteur, la 5-HT a été décrite comme un régulateur de la connectivité neuronale au cours du développement en modulant la migration cellulaire et la cytoarchitecture (Lauder, 1993). En effet, des niveaux anormaux de 5-HT entraînent une morphologie et un câblage aberrants du système nerveux chez les mammifères (pour une revue, voir Gaspar et al., 2003). Les altérations des circuits neuronaux observées chez les adultes peuvent être liées à un dysfonctionnement des actions et/ou des niveaux de 5-HT au cours des étapes clés du développement, ce qui peut prédisposer les individus juvéniles et adultes à diverses maladies mentales (Hornung, 2003). Ainsi, un certain nombre de facteurs susceptibles de modifier les niveaux de 5-HT pendant la grossesse peuvent altérer le développement du cerveau : des changements dans la nutrition affectant la disponibilité du tryptophane (Serfaty et al., 2008), des défis aux facteurs de stress (Papaioannou et al., 2002), les infections (Winter et al., 2009) et les médicaments antidépresseurs qui agissent comme des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS ; Xu et al., 2004).

Les récepteurs de la sérotonine ont été classés en 5-HT1A-F, 5-HT2A-C ; 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7. Contrairement au récepteur 5-HT3 qui est ionotrope (Mattson et al., 2004), les autres récepteurs sont couplés à différentes protéines G (Albert et Tiberi, 2001). Étant donné la diversité des récepteurs 5-HT, il a été difficile de définir leur rôle précis dans le développement du cerveau, que ce soit individuellement ou en combinaison avec d’autres récepteurs. Néanmoins, des études immunohistochimiques montrent que ces récepteurs sont exprimés tôt au cours du développement embryonnaire et sont régulés de façon dynamique après la naissance, ce qui suggère un rôle central au cours du développement cérébral (Gaspar et al., 2003). Dans le présent article, nous allons passer en revue de manière approfondie la littérature existante sur la signalisation médiée par les récepteurs 5-HT1A (5-HT1AR) dans les neurones, principalement dans la zone cérébrale de l’hippocampe. Il est important de souligner que de nombreuses voies de signalisation associées au 5-HT1AR ont été dérivées d’études sur des cellules non neuronales, révélant l’importante contribution de cette revue sur le domaine des neurosciences.

Distribution du 5-HT1AR dans l’hippocampe pendant le développement et l’âge adulte

Le transcrit du 5-HT1AR est détecté dans le cerveau fœtal des rongeurs au stade E12, atteint un niveau maximal à E15 puis réduit progressivement son expression à des niveaux faibles avant la naissance (E20 ; Hillion et al, 1993). L’expression de 5-HT1AR coïncide avec la migration des jeunes neurones vers leur strate neuronale appropriée au cours du développement embryonnaire (Patel et Zhou, 2005). Dans l’hippocampe, les neurones commencent à exprimer le 5-HT1AR vers E16 ; juste 1 à 2 jours après l’accomplissement de la mitose et avant la migration vers la couche laminaire (Patel et Zhou, 2005). Dans l’hippocampe en développement à E18, ce récepteur est détecté dans les interneurones situés dans le stratum radiatum et le stratum oriens (Patel et Zhou, 2005). De plus, 5-HT1AR est également détecté dans le soma et les neurites émergents de jeunes neurones, qui viennent d’atteindre le stratum pyramidale (Patel et Zhou, 2005). Nous avons récemment détecté l’ARNm et la protéine 5-HT1AR à 2 et 3 jours in vitro (DIV) dans des cultures primaires d’hippocampe obtenues à partir de fœtus E18 (Rojas et al., 2014). De plus, au cours du développement postnatal, le 5-HT1AR est redistribué du soma aux dendrites basales et apicales ; un phénomène observé à la fois dans les neurones pyramidaux et les neurones granuleux de l’hippocampe (Patel et Zhou, 2005). Il est intéressant de noter que, dans les neurones du cerveau, l’homologue B du facteur d’interaction Ypt1p (Yif1B) a été identifié comme une protéine d’échafaudage liée à la membrane vésiculaire qui interagit directement avec le domaine C-terminal du 5-HT1AR du rat afin de médier le trafic intracellulaire de ce récepteur vers les dendrites (Carrel et al., 2008). De plus, la distribution somato-dendritique des 5-HT1AR détectée tôt dans l’hippocampe prévaut chez les animaux adultes ; elle présente également une localisation au niveau des épines dendritiques (Riad et al., 2000). En outre, la redistribution somatique-dendritique de ce récepteur peut être associée aux actions différentielles de la 5-HT ; c’est-à-dire que dans le soma, l’activation du récepteur peut être associée à la régulation de la croissance cellulaire en contrôlant l’expression des gènes et l’excitabilité neuronale ; mais dans les dendrites, ce récepteur peut réguler la morphologie neuronale (Patel et Zhou, 2005). Chez les animaux adultes, il est intéressant de noter que le 5-HT1AR est détecté dans la couche subgranulaire du gyrus denté et que son activation augmente la prolifération des précurseurs des cellules granuleuses dans cette zone de l’hippocampe (Gould, 1999).

L’activation des 5-HT1AR module l’excitabilité neuronale et la réactivité aux neurotransmetteurs

Dans les neurones comme dans le tissu cérébral, peu de cascades de transduction du signal associées à l’activité des récepteurs 5-HT ont été décrites. Les fibres sérotoninergiques se répandent de manière diffuse dans le cerveau et manquent souvent de contacts synaptiques directs ; cependant, la libération de 5-HT peut jouer un rôle important dans le réglage fin de la communication neuronale dans l’hippocampe (Vizi et Kiss, 1998). L’activité du 5-HT1AR permet un effet modulateur en modifiant le tir neuronal. Des études électrophysiologiques ont montré que la stimulation du 5-HT1AR dans les neurones sérotoninergiques des noyaux du raphé (autorécepteur) induit une hyperpolarisation cellulaire et une réduction de la libération de 5-HT (Polter et Li, 2010). De plus, l’activation de 5-HT1AR exerce des effets hyperpolarisants dans les neurones hippocampiques (Dong et al., 1997 ; Salgado-Commissariat et Alkadhi, 1997 ; Tokarski et al., 2002 ; Tada et al., 2004). Néanmoins, dans l’hippocampe ventral, l’activité des 5-HT1AR produit une réponse excitatrice indirecte par l’inhibition de l’activité des interneurones GABAergiques induite par l’hyperpolarisation (Schmitz et al., 1995b).

D’autre part, la transmission médiée par les récepteurs du glutamate entre les neurones pyramidaux CA3 et CA1 peut être déprimée par l’activité des 5-HT1AR (Costa et al., 2012). Le changement de polarité cellulaire médié par le 5-HT1AR se produit par l’activation de Gαi/o et la libération subséquente du complexe βγ, qui déclenche le gating des canaux potassiques rectificateurs vers l’intérieur (GIRK ; Figure 1). Il est intéressant de noter que, contrairement à la désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1A (Riad et al., 2001), l’activation persistante des 5-HT1AR couplés à GIRK dans l’hippocampe ne favorise pas leur internalisation (Dong et al., 1998). Selon ces données, il semble que la désensibilisation des 5-HT1ARs dépende du type cellulaire dans lequel les récepteurs sont exprimés. En outre, il a été décrit que les 5-HT1AR pourraient réduire la transmission excitatrice dans l’aire hippocampique CA1 du rat par un mécanisme présynaptique putatif qui réduit l’entrée de Ca2+ et la libération de glutamate (Schmitz et al., 1995a).

L’activation du récepteur 5-HT1A médiant des effets opposés sur l’activité de l’adénylate cyclase dans les cellules non neuronales et neuronales

L’utilisation de techniques de transfection du 5-HT1AR humain dans différentes lignées cellulaires a permis de mieux comprendre l’association de ce récepteur avec des transducteurs spécifiques de la protéine G, et les voies de signalisation associées. Dans la lignée cellulaire HEK293, l’activation du 5-HT1AR active Gαi/o, entraînant une réduction des niveaux d’AMPc par l’inhibition de l’adénylyl cyclase (AC) de type I (Albert et al., 1999 ; figure 2). Cependant, lorsque les cellules HEK293 ont été co-transfectées avec le 5-HT1AR ainsi que l’AC de type II, l’agoniste (8OH-DPAT) a augmenté les niveaux d’AMPc, un effet médié par le complexe Gβγ, qui stimule l’activité enzymatique (Albert et al., 1999). Des effets similaires ont été observés dans des expériences de co-transfection avec des lignées cellulaires hypophysaires (Liu et al., 1999). De manière intéressante, la co-transfection avec l’AC de type II et Gαi2, mais pas Gαi1, Gαi3 ou Gαo, a entraîné une augmentation indépendante de l’agoniste des niveaux basaux d’AMPc, suggérant que l’isoforme Gαi2 favorise l’activation constitutive du récepteur (Albert et al., 1999). En revanche, la présence à la fois de Gαi2 et de Gαi3 entraîne une réduction des niveaux d’AMPc, suggérant que l’action de Gαi3 prédomine sur celle de Gαi2 (Liu et al., 1999 ; figure 2).

Des expériences de microdialyse in vivo ont montré que l’administration systémique de 8OH-DPAT, un agoniste qui présente une forte affinité pour le 5-HT1AR (0,65 nM) par rapport au 5-HT7R (35 nM ; Sprouse et al, 2004), augmente l’efflux d’AMPc dans l’hippocampe ventral (Cadogan et al., 1994). L’interprétation de cette étude in vivo est très complexe car l’administration systémique de 8OH-DPAT peut impliquer la participation des 5-HT1AR situés dans les neurones sérotoninergiques du noyau du raphé (autorécepteurs), ce qui peut diminuer la libération de 5-HT dans les zones ciblées. Ainsi, une réduction de l’activité des 5-HT1AR dans plusieurs structures, dont l’hippocampe, pourrait être associée à une réduction du couplage αi à l’AC de type I, avec pour conséquence une augmentation de l’efflux d’AMPc (Figure 1). D’autre part, il est probable que le 8OH-DPAT n’implique pas seulement le 5-HT1AR, mais aussi le 5-HT7R, qui active l’AC (Ruat et al., 1993). Néanmoins, l’étude de Cadogan et al. (1994) a également montré que l’efflux d’AMPc induit par la 8OH-DPAT est bloqué par un prétraitement avec WAY-100135, un antagoniste ayant une haute sélectivité pour le 5-HT1AR (IC50 = 15 nM) par rapport aux adrénorécepteurs 5-HT1B, 1C, α1 et α2 et aux récepteurs D2 (IC50 > 1000 nM ; Fletcher et al., 1993). D’autre part, certaines déterminations directes de l’activité des 5-HT1AR ont été réalisées dans des membranes hippocampiques de mammifères de cobaye et de rat. Ces études ont révélé que le 5-HT et le 8OH-DPAT stimulent la production d’AMPc, bien que ce dernier composé ait montré une efficacité réduite, suggérant la contribution d’autres récepteurs tels que le 5HT7R (De Vivo et Maayani, 1986). En revanche, la même étude a démontré que le 8OH-DPAT réduit la production d’AMPc stimulée par la Forskoline par l’intermédiaire d’un récepteur ayant les caractéristiques pharmacologiques du 5-HT1AR (De Vivo et Maayani, 1986). De plus, l’exposition prolongée de neurones hippocampiques en culture au 8OH-DPAT n’a pas affecté de manière significative l’inhibition de la production d’AMPc induite par le 5-HT1AR, ce qui indique que ce récepteur ne se désensibilise pas dans ce modèle (Varrault et al, 1991).

Selon les évidences discutées, la voie de signalisation associée au 5-HT1AR est probablement déterminée par l’isoforme Gα précise existant dans les cellules, même si la présence d’autres transducteurs de la protéine G peut rediriger la transduction du signal vers d’autres voies existantes. En outre, étant donné que l’AC de type II est fortement exprimé dans le soma et les dendrites des neurones hippocampiques (Baker et al., 1999), il est possible que dans des zones restreintes de l’hippocampe, le 5-HT1AR active l’AC de type II par l’intermédiaire du complexe Gβγ (figure 1), de manière similaire à la cellule HEK transfectée (figure 2).

L’activation du 5-HT1AR et de MAPK se produit par des voies complexes dans des modèles de cellules non neuronales

Des études sur des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) transfectées avec le 5-HT1AR humain ont démontré que la stimulation avec le 5-HT et l’agoniste du 5-HT1AR, 8OH-DPAT, favorise la phosphorylation de ERK (Cowen et al, 1996 ; Hsiung et al., 2005). Cette réponse s’est avérée être bloquée par la toxine de la coqueluche et a donc corroboré la participation de Gαi et Gαo (Cowen et al., 1996 ; Garnovskaya et al., 1996 ; Hsiung et al., 2005). L’activation MAPK médiée par le 5-HT1A dans les cellules CHO est bloquée par des antagonistes spécifiques du 5-HT1AR (Cowen et al., 1996 ; Errico et al., 2001) ou par des mutants dominants négatifs de GRK, β-arrestine et dynamine ; des protéines impliquées dans l’endocytose du récepteur induite par l’agoniste (Della Rocca et al., 1999). De plus, dans les CHO-1A-27, l’augmentation des niveaux de phospho-ERK1/2 induite par la 5-HT est empêchée par l’ajout d’un chélateur de calcium intracellulaire (BAPTA) et par la phénothiazine, un inhibiteur de la calmoduline (CaM), révélant la participation de Ca2+/CaM (Della Rocca et al., 1999 ; Figure 2). De plus, l’activation de ERK1/2 est sensible à l’inhibition des kinases de type Src (Garnovskaya et al., 1998). Dans les cellules CHO, l’activation de ERK médiée par le 5-HT1AR implique la sous-unité βγ comme transducteur (Garnovskaya et al., 1996). La libération des sous-unités βγ induite par l’activité du 5-HT1AR déclenche la formation d’un complexe multimoléculaire, incluant Grb2, p46Shc, p52Shc, qui est nécessaire à l’activation du facteur d’échange Son-of-sevenless (SOS), qui à son tour active la voie Ras/Raf/MEK (Garnovskaya et al., 1996 ; Figure 2). De même, l’inhibition de CaM réduit l’activité de la tyrosine kinase Src et de la petite GTP-ase Ras, mais pas celle de la kinase Raf et de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MEK ; Della Rocca et al., 1999). Ces preuves suggèrent que le complexe Ca2+/CaM est nécessaire en aval de l’activation de Ras, mais en amont de l’activation de Raf et MEK (Della Rocca et al., 1999 ; Figure 2). Il a été établi que la troisième boucle du 5-HT1AR contient deux sites de liaison pour le CaM (Turner et al., 2004) ; une interaction qui, dans les cellules HEK293, médiatise l’endocytose du 5-HT1AR induite par le CaM et médiée par la clathrine, une étape de l’activation de MEK et ERK (Della Rocca et al., 1999 ; Figure 2). Ainsi, le mécanisme par lequel 5-HT1AR active la voie RAS-MAPK via Gβγ est encore incertain ; il semble impliquer le recrutement de GRK pour phosphoryler le récepteur, et à la fois l’internalisation médiée par la β-arrestine et l’activation des kinases de type Src lors de l’internalisation du récepteur.

Dans les cellules CHO, l’activation de ERK induite par le 5-HT1AR implique la participation de la phospholipase C spécifique de la phosphatidylcholine (PC-PLC) et de la phosphoinositide-3-kinase (PI3K ; Cowen et al, 1996 ; Garnovskaya et al., 1996, 1998 ; Hsiung et al., 2005). Dans ce même type de cellules, des études ont indiqué que les agonistes des 5-HT1AR empêchent l’activation de la caspase-3 induite par la privation de sérum, phénomène associé à l’activation des voies PI3K-PKB (Akt) et ERK (Hsiung et al., 2005 ; Figure 2). En outre, cette même étude a montré que l’activité de PI3K-Akt favorise la dégradation de IKBα, une protéine qui inhibe l’activité transcriptionnelle du facteur nucléaire κB (NF-κB) par sa rétention dans le cytosol, avec la translocation ultérieure de NF-κB vers le noyau (Hsiung et al., 2005 ; Figure 2).

L’engagement de 5-HT1AR et de MAPK dans les cellules neuronales : Implication possible dans la morphologie neuronale

Des études réalisées dans la lignée cellulaire hippocampique immortalisée HN2-5, qui surexprime le 5-HT1AR, ont indiqué que la stimulation par le 8OH-DPAT augmente lentement la phosphorylation de ERK, par un mécanisme qui implique l’activation de la protéine Gαi/o et de PI3K (Adayev et al., 1999 ; figure 1). De plus, dans les cellules HN2-5, le 5-HT1AR active la PLCβ et augmente les niveaux de Ca2+, ce qui conduit à l’activation de PKCα et d’ERK et à l’inhibition de l’activation de la caspase-3 et de l’apoptose (Adayev et al, 1999, 2003 ; Figure 1).

L’activation de ERK1/2 et des voies de signalisation PI3K/PKB régulent non seulement la différenciation et la survie neuronales, mais contrôlent également l’excroissance et la ramification des neurites en modulant la réorganisation du cytosquelette (Kim et al., 2004 ; Jaworski et al., 2005 ; Kumar et al., 2005). Certaines études ont montré que la déplétion en 5-HT au cours de la période postnatale précoce (P3) entraîne une réduction de la longueur des dendrites et de la densité des épines des neurones granuleux de l’hippocampe et que ces effets sont prévenus par l’administration d’un agoniste du 5-HT1AR (Yan et al., 1997). Conformément à ces résultats, la stimulation du 5-HT1AR hippocampique dans des cultures organotypiques d’hippocampes de souris à la période postnatale (P15) – qui coïncide avec le pic de la synaptogenèse – augmente la densité des épines dendritiques et la formation des synapses par l’activation séquentielle de ERK1/2 et de PKC (Mogha et al., 2012) ; toutefois, le mécanisme précis n’a pas été caractérisé. Des études in vitro ont indiqué que l’activation des 5-HT1AR induit une augmentation du nombre et de la longueur des neurites dans le neuroblastome de souris (Fricker et al., 2005). L’étude que nous avons publiée récemment à partir de cultures primaires d’hippocampe de rat a démontré que la stimulation de 5-HT1AR à 2 DIV favorise la croissance de neurites secondaires (Rojas et al., 2014). Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la régulation de la croissance des neurites médiée par 5-HT1AR restent à élucider.

En outre, le blocage pharmacologique in vivo de 5-HT1AR avec WAY-100635 pendant 3 à 5 semaines de développement postnatal, augmente significativement les points de branchement de l’arbre dendritique apical dans les neurones CA1 (Ferreira et al., 2010). De plus, dans une culture primaire d’hippocampe de souris (5 DIV), la stimulation par la 5-HT a été décrite comme favorisant la dépolymérisation de l’actine filamenteuse dans la croissance des cônes, un effet observé chez les souris WT, mais pas chez les souris KO pour 5-HT1AR (Ferreira et al., 2010). Par conséquent, il a été suggéré que 5-HT1AR régule la dynamique de l’actine et limite la croissance dendritique et, par conséquent, module la connectivité neuronale pendant une certaine période du développement (Ferreira et al., 2010). En considérant l’ensemble des preuves, 5HT1AR favorise la formation des synapses mais restreint l’arborisation des dendrites.

Activation du 5-HT1AR dans les cellules non neuronales et neuronales et sa relation avec la voie PI3K-AKT-GSK-3β

L’administration systémique de 8OH-DPAT chez la souris augmente la phosphorylation à Thr308 et à un moindre degré, Ser473 de Akt dans l’hippocampe (Polter et al, 2012). Ces modifications sont corrélées à une augmentation de la phosphorylation inactivatrice de GSK-3β (9Ser ; Leemhuis et al., 2004 ; Polter et Li, 2011), effets qui sont atténués par l’antagoniste spécifique des 5-HT1AR, WAY-100635. L’interprétation des études in vivo est compliquée car l’administration systémique peut impliquer à la fois l’activation d’autorécepteurs situés sur les neurones sérotoninergiques du noyau du raphé, ou d’hétérorécepteurs dans d’autres structures différentes de celle de l’hippocampe. Par conséquent, il est possible que les changements dans la phosphorylation de GSK-3β soient le produit de la contribution des effets indirects des récepteurs 5-HT situés dans différentes zones du cerveau. Il est intéressant de noter que l’activité de GSK-3β régule l’activité de plusieurs protéines associées aux microtubules (MAPs) et que, pendant le développement, elle peut diriger la croissance et le guidage des axones, un processus qui nécessite la dynamique des microtubules (Garrido et al., 2007). Le lien de causalité entre l’activation du 5-HT1AR et la phosphorylation d’Akt et de GSK-3β n’a pas été entièrement documenté dans les neurones en culture. Dans les neurones hippocampiques de 5-7 DIV, le 5CT, le 8OH-DPAT et le 5-HT augmentent la phosphorylation d’Akt à Ser473 (Cowen et al., 2005). De plus, dans une culture d’hippocampe plus mature (17 DIV), la stimulation par la 5-HT ou le 8OH-DPAT augmente la phosphorylation d’Akt à Ser473, et élève le phospho-GSK3β (Chen et al., 2007). De manière intéressante, il a été rapporté que le 5-HT1AR favorise le mouvement mitochondrial dans les axones des neurones hippocampiques à 17 DIV, et cet effet est médié par l’inhibition de GSK-3β favorisée par Akt (Chen et al, 2007 ; Figure 1).

Bien que les preuves précédentes indiquent une relation entre l’activation du 5-HT1AR et la phosphorylation d’Akt, il n’est toujours pas clair si cela dépend de l’activité de PI3K d’une manière similaire à celle décrite dans les cellules CHO (Hsiung et al., 2005 ; Figure 2). Cependant, dans le tissu hippocampique, le 5-HT1AR transduit via Gαi/0 et, par conséquent, il est probable que le complexe βγ non seulement régule l’activité neuronale par l’intermédiaire de GIRK, mais active également PI3K, stimulant la phosphorylation d’Akt, comme cela a été montré dans les lignées cellulaires non neuronales. Il sera important de déterminer, dans des cultures neuronales, la relation causale entre l’activation de PI3K et d’Akt, et ses effecteurs en aval, en fonction de la distribution particulière des 5-HT1AR dans les neurones. En outre, dans des cultures primaires de cortex de rat, il a été signalé que l’activation des 5-HT1AR favorise la déstabilisation des microtubules, ce qui réduit le transport des vésicules contenant les sous-unités NR2B du récepteur NMDA vers les dendrites et, par conséquent, la conductance des canaux (Yuen et al., 2005). Ces preuves indiquent que le 5-HT1AR peut réguler la réorganisation des microtubules et le trafic des organelles et des récepteurs.

Le 5-HT1AR forme un complexe avec les RCPG : Un mécanisme pour moduler sa signalisation

Plusieurs rapports ont décrit qu’une grande variété de RCPG exprimés dans des systèmes cellulaires recombinants peuvent former des homodimères et des hétérodimères. Certaines preuves suggèrent que les espèces dimères/oligomères de RCPG peuvent différer dans plusieurs aspects avec les récepteurs non associés, y compris l’affinité de liaison du ligand et le profil pharmacologique, le couplage des protéines G, le trafic des récepteurs et la désensibilisation (Milligan, 2007). Il a été décrit que le 5-HT1AR forme de manière constitutive des homodimères dans des cellules HEK 293 transfectées ; cependant, l’agoniste favorise l’interaction des monomères, tandis que la présence de l’antagoniste réduit la formation de dimères (Łukasiewicz et al., 2007). Il est intéressant de noter que le 5HT1AR peut également former des hétérodimères avec plusieurs RCPG, créant ainsi de nouvelles espèces de récepteurs qui peuvent présenter un comportement différent par rapport aux récepteurs individuels. Par exemple, la stimulation de cellules exprimant des récepteurs 5-HT1AR ou mu-opioïdes avec des agonistes spécifiques déclenche dans les deux cas l’activation de la cascade MAPK, qui se désensibilise après 30 minutes de stimulation. Néanmoins, lorsque les deux récepteurs sont co-exprimés, l’activation d’un des récepteurs de l’hétérodimère 5-HT1AR/μ-opioïde inhibe l’activation MAPK de l’autre récepteur (Cussac et al., 2012). D’autre part, des études biochimiques réalisées sur des cellules de neuroblastome N1E-115 ont révélé que le 5-HT1AR forme des dimères et des homo-oligomères, les dimères étant l’espèce prédominante à la membrane plasmique (Kobe et al., 2008 ; Woehler et al., 2009). De plus, la cinétique de dissociation du dimère 5-HT1AR ou de son association en homo-oligomères d’ordre élevé n’est pas influencée par la liaison du ligand (Kobe et al., 2008). Par exemple, la formation spécifique d’hétérodimères 5-HT1AR-5-HT7R a été mise en évidence par des approches de co-immunoprécipitation et de transfert d’énergie par résonance de Forster (FRET) dans des cellules N1E-115 transfectées avec des récepteurs marqués (Renner et al., 2012). De plus, cette étude indique que lorsque les deux récepteurs sont exprimés à des niveaux similaires, la formation des espèces 5-HT1AR-5-HT7R est favorisée par rapport à l’homodimère 5-HT1AR-5-HT1AR (Renner et al., 2012). Des analyses fonctionnelles utilisant l’expression de protéines recombinantes dans des ovocytes de Xenopus ont montré que la co-expression de 5HT1AR et 5HT7R diminue l’activation médiée par 5-HT1AR de l’activité des canaux Gαi et GIRK, sans affecter l’activation médiée par 5-HT7R de Gs (Renner et al., 2012). Cette étude a également montré que les deux récepteurs sont exprimés de manière endogène dans les neurones hippocampiques en culture et qu’après le knock-down de 5-HT7R avec un siRNA, l’activité de GIRK est réduite par un agoniste 5-HT1AR (Renner et al., 2012). Cette preuve, ainsi que la co-immunoprécipitation des deux récepteurs dans les lysats cérébraux (Renner et al., 2012), suggère une régulation négative de la signalisation de 5-HT1AR induite par la présence de 5-HT7R. De plus, en constatant qu’au cours du développement, le 5-HT1AR varie son expression et sa distribution (c’est-à-dire le déplacement somato-dendritique ; Patel et Zhou, 2005) et que le 5-HT7R réduit son expression (Kobe et al, 2012), il est raisonnable de penser que, in vivo, il existe une variation de la proportion de récepteurs hétérodimériques, ce qui peut avoir un impact sur la signalisation 5HT médiée par le 5-HT1AR.

Marques finales

En résumé, plusieurs études ont montré le couplage du 5-HT1AR avec plusieurs voies de transduction du signal dans des systèmes hétérologues et seulement quelques-unes de ces voies ont été étudiées dans des systèmes neuronaux, où elles sont principalement associées au développement neuronal, à l’excitabilité neuronale et à la survie. En outre, il est probable que les récepteurs somatiques participent au maintien de la survie neuronale, contrôlent l’expression des gènes et l’excitabilité neuronale. En revanche, les récepteurs situés dans les dendrites seraient plus étroitement liés à la croissance et à la ramification dendritiques. Des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes de signalisation spécifiques aux régions cérébrales et aux neurones couplés aux 5-HT1AR et leur modulation par l’hétérodimérisation avec d’autres récepteurs, effets qui pourraient jouer un rôle pivot dans les actions de la 5-HT au cours du développement et aussi, dans certains troubles de l’humeur.

Contributions des auteurs

PSR et JLF ont rédigé et édité le manuscrit.

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par Fondo Central de Investigación, Universidad de Chile ; bourse de doctorat du CONICYT . Les auteurs remercient le Dr Ana María Avalos pour la relecture de l’article.