Groupe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX22
Mécanisme d’action
Le perampanel est un antagoniste sélectif et non compétitif, premier de sa classe, du récepteur ionotrope α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) du glutamate sur les neurones post-synaptiques. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central et est impliqué dans un certain nombre de troubles neurologiques causés par une surexcitation neuronale. L’activation des récepteurs AMPA par le glutamate est considérée comme responsable de la plupart des transmissions synaptiques excitatrices rapides dans le cerveau. Dans des études in vitro, le perampanel n’a pas concurrencé l’AMPA pour la liaison au récepteur AMPA, mais la liaison du perampanel a été déplacée par des antagonistes non compétitifs du récepteur AMPA, indiquant que le perampanel est un antagoniste non compétitif du récepteur AMPA. In vitro, le perampanel a inhibé l’augmentation du calcium intracellulaire induite par l’AMPA (mais pas par le NMDA). In vivo, le perampanel a significativement prolongé la latence des crises dans un modèle de crise induite par l’AMPA.
Le mécanisme précis par lequel le perampanel exerce ses effets antiépileptiques chez l’homme reste à élucider complètement.
Effets pharmacodynamiques
Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique (efficacité) a été réalisée à partir des données regroupées des 3 essais d’efficacité sur les crises partielles. De plus, une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique (efficacité) a été réalisée dans un essai d’efficacité pour les crises tonico-cloniques généralisées primaires. Dans les deux analyses, l’exposition au pérampanel est corrélée à la réduction de la fréquence des crises.
Performance psychomotrice
Des doses uniques et multiples de 8 mg et 12 mg ont altéré la performance psychomotrice chez les volontaires sains de manière liée à la dose. Les effets du perampanel sur des tâches complexes telles que la capacité de conduire étaient additifs ou supra-additifs aux effets d’altération de l’alcool. Les tests de performance psychomotrice sont revenus à la ligne de base dans les 2 semaines suivant l’arrêt de la prise de perampanel.
Fonction cognitive
Dans une étude sur des volontaires sains visant à évaluer les effets du perampanel sur la vigilance, et la mémoire en utilisant une batterie standard d’évaluations, aucun effet du perampanel n’a été trouvé après des doses uniques et multiples de perampanel jusqu’à 12 mg/jour.
Dans une étude contrôlée par placebo menée chez des patients adolescents, aucun changement significatif de la cognition par rapport au placebo, mesuré par le Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score, n’a été observé pour le perampanel. Dans l’extension ouverte, aucun changement significatif n’a été observé dans le score global du système CDR après 52 semaines de traitement par perampanel (voir section 5.1 Population pédiatrique).
Dans une étude ouverte non contrôlée menée chez des patients pédiatriques, aucun changement cliniquement important dans la cognition par rapport à la ligne de base, tel que mesuré par ABNAS, n’a été observé après un traitement d’appoint par perampanel (voir section 5.1 Population pédiatrique).
Vigilance et humeur
Les niveaux de vigilance (éveil) ont diminué de manière proportionnelle à la dose chez les sujets sains recevant du perampanel de 4 à 12 mg/jour. L’humeur s’est détériorée après l’administration de 12 mg/jour seulement ; les changements d’humeur étaient faibles et reflétaient une baisse générale de la vigilance. L’administration de doses multiples de perampanel 12 mg/jour a également renforcé les effets de l’alcool sur la vigilance et l’éveil, et a augmenté les niveaux de colère, de confusion et de dépression évalués à l’aide de l’échelle d’évaluation en 5 points du Profile of Mood State.
Electrophysiologie cardiaque
Le perampanel n’a pas prolongé l’intervalle QTc lorsqu’il a été administré à des doses quotidiennes allant jusqu’à 12 mg/jour, et n’a pas eu d’effet lié à la dose ou cliniquement important sur la durée du QRS.
Efficacité et sécurité cliniques
Crises d’épilepsie partielles
L’efficacité du perampanel dans les crises d’épilepsie partielles a été établie dans trois essais multicentriques de 19 semaines en traitement adjuvant, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, chez des patients adultes et adolescents. Les patients présentaient des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire et n’étaient pas contrôlés de manière adéquate par un à trois AED concomitants. Au cours d’une période de référence de 6 semaines, les patients devaient avoir plus de cinq crises et aucune période sans crise ne devait dépasser 25 jours. Dans ces trois essais, les patients avaient une durée moyenne d’épilepsie d’environ 21,06 ans. Entre 85,3 % et 89,1 % des patients prenaient deux à trois AED concomitants avec ou sans stimulation simultanée du nerf vagal.
Deux études (études 304 et 305) ont comparé les doses de perampanel 8 et 12 mg/jour avec un placebo et la troisième étude (étude 306) a comparé les doses de perampanel 2, 4 et 8 mg/jour avec un placebo. Dans les trois études, après une phase de base de 6 semaines pour établir la fréquence des crises avant la randomisation, les patients ont été randomisés et titrés à la dose randomisée. Au cours de la phase de titration dans les trois essais, le traitement a été initié à 2 mg/jour et augmenté par paliers hebdomadaires de 2 mg/jour jusqu’à la dose cible. Les patients présentant des effets indésirables intolérables pouvaient rester à la même dose ou voir leur dose diminuée jusqu’à la dose précédemment tolérée. Dans les trois essais, la phase de titration a été suivie d’une phase d’entretien qui a duré 13 semaines, au cours de laquelle les patients devaient rester sous une dose stable de perampanel.
Les taux groupés de répondeurs à 50 % étaient de 19 % pour le placebo, 29 % pour 4 mg, 35 % pour 8 mg et 35 % pour 12 mg. Un effet statistiquement significatif sur la réduction de la fréquence des crises sur 28 jours (de la ligne de base à la phase de traitement) par rapport au groupe placebo a été observé avec le traitement au perampanel à des doses de 4 mg/jour (étude 306), 8 mg/jour (études 304, 305 et 306) et 12 mg/jour (études 304 et 305). Les taux de réponse de 50 % dans les groupes de 4 mg, 8 mg et 12 mg étaient respectivement de 23,0 %, 31,5 % et 30,0 % en association avec des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques et de 33,3 %, 46,5 % et 50,0 % lorsque le perampanel était administré en association avec des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques. Ces études montrent que l’administration uniquotidienne de perampanel à des doses de 4 mg à 12 mg était significativement plus efficace que le placebo comme traitement d’appoint dans cette population.
Les données des études contrôlées par placebo démontrent qu’une amélioration du contrôle des crises est observée avec une dose uniquotidienne de perampanel de 4 mg et que ce bénéfice est renforcé lorsque la dose est augmentée à 8 mg/jour. Aucun bénéfice d’efficacité n’a été observé à la dose de 12 mg par rapport à la dose de 8 mg dans la population globale. Un bénéfice à la dose de 12 mg a été observé chez certains patients qui tolèrent la dose de 8 mg et lorsque la réponse clinique à cette dose était insuffisante. Une réduction cliniquement significative de la fréquence des crises par rapport au placebo a été obtenue dès la deuxième semaine d’administration lorsque les patients ont atteint une dose quotidienne de 4 mg.
1,7 à 5,8% des patients sous perampanel dans les études cliniques sont devenus libres de crises pendant la période d’entretien de 3 mois, contre 0%-1.0 % sous placebo
Étude d’extension ouverte
Quatre-vingt-dix-sept pour cent des patients qui ont terminé les essais randomisés chez les patients souffrant de crises partielles ont été recrutés dans l’étude d’extension ouverte (n = 1186). Les patients de l’essai randomisé ont été convertis au perampanel sur 16 semaines, suivi d’une période d’entretien à long terme (≥ 1 an). La dose quotidienne moyenne était de 10,05 mg.
Crises tonico-cloniques généralisées primaires
Le perampanel comme traitement d’appoint chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d’épilepsie généralisée idiopathique présentant des crises tonico-cloniques généralisées primaires a été établi dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 332). Les patients éligibles recevant une dose stable de 1 à 3 AED et présentant au moins 3 crises tonico-cloniques généralisées primaires pendant la période de référence de 8 semaines ont été randomisés entre le perampanel et le placebo. La population comprenait 164 patients (perampanel N = 82, placebo N = 82). Les patients ont été titrés sur quatre semaines jusqu’à une dose cible de 8 mg par jour ou la plus forte dose tolérée et traités pendant 13 semaines supplémentaires sur le dernier niveau de dose atteint à la fin de la période de titration. La durée totale du traitement était de 17 semaines. Le médicament à l’étude a été administré une fois par jour.
Le taux de répondeurs à 50 % des crises tonico-cloniques généralisées primaires pendant la période d’entretien était significativement plus élevé dans le groupe perampanel (58,0 %) que dans le groupe placebo (35,8 %), P = 0,0059. Le taux de réponse de 50 % était de 22,2 % en association avec des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques et de 69,4 % lorsque le pérampanel était administré en association avec des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques. Le nombre de patients sous pérampanel prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques était faible (n = 9). Le pourcentage médian de changement dans la fréquence des crises tonico-cloniques généralisées primaires par 28 jours pendant les périodes de titrage et de maintien (combinées) par rapport à la pré-périodomisation était plus grand avec le pérampanel (-76,5%) qu’avec le placebo (-38,4%), P < 0,0001. Au cours de la période d’entretien de 3 mois, 30,9 % (25/81) des patients sous perampanel dans les études cliniques sont devenus libres de crises PGTC par rapport à 12,3 % (10/81) sous placebo.
Autres sous-types de crises généralisées idiopathiques
L’efficacité et la sécurité du perampanel chez les patients atteints de crises myocloniques n’ont pas été établies. Les données disponibles sont insuffisantes pour tirer des conclusions.
L’efficacité du pérampanel dans le traitement des crises d’absence n’a pas été démontrée.
Dans l’étude 332, chez les patients souffrant de crises PGTC qui présentaient également des crises myocloniques concomitantes, l’absence de crises a été obtenue chez 16,7 % (4/24) sous pérampanel contre 13,0 % (3/23) chez ceux sous placebo. Chez les patients présentant des crises d’absence concomitantes, l’absence de crises a été obtenue dans 22,2 % (6/27) des patients sous perampanel par rapport à 12,1 % (4/33) des patients sous placebo. L’absence de toutes les crises a été obtenue chez 23,5 % (19/81) des patients sous perampanel par rapport à 4,9 % (4/81) des patients sous placebo.
Phase d’extension ouverte
Sur les 140 patients ayant terminé l’étude 332, 114 patients (81,4 %) étaient entrés dans la phase d’extension. Les patients de l’essai randomisé ont été convertis au perampanel sur 6 semaines, suivi d’une période d’entretien à long terme (≥ 1 an). Dans la phase d’extension, 73,7% (84/114) des patients ont une dose journalière modale de perampanel supérieure à 4 à 8 mg/jour et 16,7% (19/114) ont une dose journalière modale supérieure à 8 à 12 mg/jour. Une diminution de la fréquence des crises de PGTC d’au moins 50 % a été observée chez 65,9 % (29/44) des patients après 1 an de traitement au cours de la phase de prolongation (par rapport à la fréquence des crises de référence avant l’administration du pérampanel). Ces données étaient cohérentes avec celles du changement en pourcentage de la fréquence des crises et ont montré que le taux de réponse de 50 % à la PGTC était généralement stable dans le temps, de la semaine 26 environ à la fin de la deuxième année. Des résultats similaires ont été observés lorsque toutes les crises et les crises d’absence par rapport aux crises myocloniques ont été évaluées dans le temps.
Conversion en monothérapie
Dans une étude rétrospective de la pratique clinique, 51 patients épileptiques ayant reçu du perampanel comme traitement d’appoint se sont convertis en perampanel en monothérapie. La majorité de ces patients avaient des antécédents de crises partielles. Parmi eux, 14 patients (27 %) sont revenus au traitement d’appoint dans les mois qui ont suivi. Trente-quatre (34) patients ont été suivis pendant au moins 6 mois et, parmi ceux-ci, 24 patients (71 %) sont restés en monothérapie par perampanel pendant au moins 6 mois. Dix (10) patients ont été suivis pendant au moins 18 mois et, parmi eux, 3 patients (30 %) sont restés sous perampanel en monothérapie pendant au moins 18 mois.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a reporté l’obligation de soumettre les résultats des études avec Fycompa dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans les épilepsies résistantes au traitement (syndromes épileptiques liés à la localisation et liés à l’âge) (voir section 4.2 pour les informations sur l’utilisation chez les adolescents et les enfants).
Les trois études pivotales de phase 3 en double aveugle contrôlées contre placebo ont inclus 143 adolescents âgés de 12 à 18 ans. Les résultats chez ces adolescents étaient similaires à ceux observés dans la population adulte.
L’étude 332 a inclus 22 adolescents âgés de 12 à 18 ans. Les résultats chez ces adolescents étaient similaires à ceux observés dans la population adulte.
Une étude de 19 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo avec une phase d’extension ouverte (étude 235) a été réalisée pour évaluer les effets à court terme sur la cognition de Fycompa (dose cible de 8 à 12 mg une fois par jour) comme traitement d’appoint chez 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) patients adolescents, âgés de 12 à moins de 18 ans, présentant des crises partielles insuffisamment contrôlées. La fonction cognitive a été évaluée par le t-Score de cognition globale du système Cognitive Drug Research (CDR), qui est un score composite dérivé de 5 domaines testant la puissance de l’attention, la continuité de l’attention, la qualité de la mémoire secondaire épisodique, la qualité de la mémoire de travail et la vitesse de la mémoire. Le changement moyen (SD) de la ligne de base à la fin du traitement en double aveugle (19 semaines) dans le t-Score de cognition globale du système PCEM était de 1,1 (7,14) dans le groupe placebo et de (moins) -1,0 (8,86) dans le groupe perampanel, avec la différence entre les groupes de traitement dans les moyennes LS (IC 95%) = (moins) -2,2 (-5,2, 0,8). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement (p = 0,145). Les t-Scores du système de cognition globale du PCEM pour le placebo et le perampanel étaient de 41,2 (10,7) et 40,8 (13,0), respectivement, au début de l’étude. Pour les patients sous perampanel dans l’extension ouverte (n = 112), le changement moyen (SD) de la ligne de base à la fin du traitement ouvert (52 semaines) dans le t-Score de cognition globale du système CDR était (moins) -1,0 (9,91). Ce résultat n’était pas statistiquement significatif (p = 0,96). Après jusqu’à 52 semaines de traitement par le perampanel (n = 114), aucun effet sur la croissance osseuse n’a été observé. Aucun effet sur le poids, la taille et le développement sexuel n’a été observé après un traitement allant jusqu’à 104 semaines (n = 114).
Une étude ouverte et non contrôlée (étude 311) a été réalisée pour évaluer la relation exposition-efficacité du perampanel en tant que traitement d’appoint chez 180 patients pédiatriques (âgés de 4 à 11 ans) présentant des crises partielles mal contrôlées ou des crises tonico-cloniques généralisées primaires. Les patients ont été titrés sur 11 semaines jusqu’à une dose cible de 8 mg/jour ou la dose maximale tolérée (ne dépassant pas 12 mg/jour) pour les patients ne prenant pas de médicaments antiépileptiques concomitants induisant le CYP3A (carbamazépine, oxcarbazépine, eslicarbazépine et phénytoïne) ou 12 mg/jour ou la dose maximale tolérée (ne dépassant pas 16 mg/jour) pour les patients prenant un médicament antiépileptique concomitant induisant le CYP3A. La dose de pérampanel atteinte à la fin de la titration a été maintenue pendant 12 semaines (pour un total de 23 semaines d’exposition) à la fin de l’étude principale. Les patients qui sont entrés dans la phase d’extension ont été traités pendant 29 semaines supplémentaires, pour une durée totale d’exposition de 52 semaines.
Chez les patients souffrant de crises partielles (n = 148 patients), le changement médian de la fréquence des crises par 28 jours, le taux de répondeurs de 50 % ou plus et le taux de personnes sans crise après 23 semaines de traitement au perampanel étaient de -40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) et 11,5 % (n = 17/148), respectivement, pour les crises partielles totales. Les effets du traitement sur la réduction médiane de la fréquence des crises (Semaines 40-52 : n = 108 patients, -69,4 %), le taux de répondeurs à 50 % (Semaines 40-52 : 62,0 %, n = 67/108) et le taux de personnes sans crise (Semaines 40-52 : 13,0 %, n = 14/108) se sont maintenus après 52 semaines de traitement par le perampanel.
Dans un sous-ensemble de patients atteints de crises partielles avec des crises secondairement généralisées (n = 54 patients), les valeurs correspondantes étaient respectivement de -58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) et 18,5 % (n = 10/54) pour les crises tonico-cloniques secondairement généralisées. Les effets du traitement sur la réduction médiane de la fréquence des crises (Semaines 40-52 : n = 41 patients, -73,8 %), le taux de répondeurs à 50 % (Semaines 40-52 : 80,5 %, n = 33/41) et le taux de personnes sans crise (Semaines 40-52 : 24,4 %, n = 10/41) se sont maintenus après 52 semaines de traitement par le perampanel.
Chez les patients présentant des crises tonico-cloniques généralisées primaires (n = 22 patients, dont 19 patients âgés de 7-<12 ans et 3 patients âgés de 4-<7 ans), le changement médian de la fréquence des crises par 28 jours, le taux de répondeurs de 50 % ou plus et le taux sans crise étaient respectivement de -69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) et 54,5 % (n = 12/22). Les effets du traitement sur la réduction médiane de la fréquence des crises (semaines 40 à 52 : n = 13 patients, -100,0 %), le taux de réponse de 50 % (semaines 40 à 52 : 61,5 %, n = 8/13) et le taux d’absence de crises (semaines 40 à 52 : 38,5 %, n = 5/13) se sont maintenus après 52 semaines de traitement par le perampanel. Ces résultats doivent être considérés avec prudence car le nombre de patients est très faible.
Des résultats similaires ont été obtenus dans un sous-ensemble de patients présentant des crises tonico-cloniques généralisées primaires d’épilepsie généralisée idiopathique (EGI) (n = 19 patients, dont 17 patients âgés de 7-<12 ans et 2 patients âgés de 4-<7 ans ; les valeurs correspondantes étaient respectivement de -56,5%, 63,2% (n = 12/19) et 52,6% (n = 10/19). Les effets du traitement sur la réduction médiane de la fréquence des crises (semaines 40-52 : n = 11 patients, -100,0 %), le taux de répondeurs à 50 % (semaines 40-52 : 54,5 %, n = 6/11) et le taux de patients sans crise (semaines 40-52 : 36,4 %, n = 4/11) se sont maintenus après 52 semaines de traitement par le perampanel. Ces résultats doivent être considérés avec précaution car le nombre de patients est très faible.