Hyperglycinémie non cétosique

Etes-vous sûr que votre patient souffre d’une hyperglycinémie non cétosique ? Quels sont les résultats typiques de cette maladie ?

Il y a certains signes et symptômes qui doivent soulever la question ‘est-ce que mon patient a une NKH ?’. Les patients sont généralement des nourrissons présentant les éléments suivants :

• Hypotonie

• Coups/convulsions myocloniques

• Coma

Résultat classique de l’EEG : Suppression des bursts

Résultats clés de laboratoire : Taux élevé de glycine dans le LCR par rapport au taux sérique

Quelle autre maladie/condition partage certains de ces symptômes ?

Maladies/conditions qui peuvent imiter l’hyperglycinémie non cétosique :

1. Encéphalopathie ischémique hypoxique présentant des crises et un coma.

2. Médicaments tels que l’acide valproïque et les barbituriques qui provoquent respectivement l’élévation de la glycine et la suppression des salves à l’EEG.

3. Encéphalopathie glycine transitoire en général, car il s’agit d’une condition avec des crises, une suppression des salves à l’EEG et des caractéristiques biochimiques transitoires évocatrices de NKH. Cette affection décrite à l’origine par Boneh en 1996 reste controversée. Certaines publications rapportent que les patients atteints de cette affection sont porteurs de mutations du gène GLDC, qui est le gène impliqué dans la NKH. Les patients atteints de cette affection ne présentent que des élévations transitoires de la glycine dans le LCR et le plasma.

4. Les acidémies organiques c’est-à-dire l’acidémie méthylmalonique, l’acidémie isovalarique et l’acidémie propionique peuvent toutes provoquer des élévations de la glycine, cependant elles sont observées avec une cétose.

5. Des élévations de glycine peuvent être observées dans l’urine de patients présentant une hyperprolinémie de type I ou II, une hyperglycinurie bénigne ou une iminoglycinurie familiale.

6. Le déficit en pyridoximine 5′ phosphate oxydase donnant lieu à des crises d’épilepsie produit une suppression de salve sur l’EEG, cependant, les crises répondent lorsque le pyridoxal-5′-phosphate est administré.

7. D’autres erreurs innées du métabolisme donnant lieu à des crises néonatales telles que les troubles du peroxysome, le déficit en cofacteur du molybdène, les crises dépendantes des vitamines B6 et B9, et le déficit en phosphoglycérate déshydrogénase.

8. L’hypothermie peut conduire à une suppression de burst sur l’EEG créant une constatation similaire à celle trouvée dans l’encéphalopathie à la glycine.

Qu’est-ce qui a provoqué le développement de cette maladie à ce moment-là ?

• La plupart des patients se présentent dans la période néonatale. Plus de 80 % des patients se présentant à cette période ont une forme sévère de NKH et environ 15 % ont une forme plus légère de la maladie. Parmi ceux qui se présentent plus tard dans l’enfance, environ la moitié présente une forme sévère et l’autre moitié une forme plus légère. Des formes atypiques de la maladie peuvent survenir dans l’enfance et à l’âge adulte, mais cette forme est beaucoup moins fréquente.

• Héritage homozygote de mutations dans l’un des trois gènes connus associés à l’encéphalopathie à la glycine et aux composants du système de clivage de la glycine, c’est-à-dire le GLCD (le gène P-protégé).C’est-à-dire GLCD (le composant de la protéine P de GCS), AMT (la protéine T de GCS), et GCSH (le composant de la protéine H de GCS).

• Potentiellement, l’héritage de mutations dans les cofacteurs du complexe GCS i.c’est-à-dire la lipolytransérase II, le pyridoxal-P, et GLYT1 une enzyme impliquée dans le transport de la glycine dans l’astrocyte, peut être trouvée.

• Exposition à l’acide valproïque et aux barbituriques qui peuvent exacerber la présentation en augmentant les niveaux de glycine.

• Des études épidémiologiques ont révélé que l’incidence de l’encéphalopathie à la glycine en Finlande est de 1/55 000 nouveau-nés et une étude similaire en Colombie-Britannique, au Canada, a révélé une incidence de 1/63 000. Plusieurs mutations ont été identifiées dans les populations arabes et israéliennes consanguines. Une mutation distincte est présente en Nouvelle-Zélande et dans la partie sud des Pays-Bas.

Quelles études de laboratoire devez-vous demander pour aider à confirmer le diagnostic ? Comment devez-vous interpréter les résultats?

• Les tests de laboratoire clés pour évaluer un patient suspecté de NKH comprennent les acides aminés simultanés du LCR et du plasma pour déterminer le rapport glycine. Le diagnostic de NKH nécessite des acides aminés plasmatiques et du LCR simultanés (dans une heure ou deux).

• Un EEG doit également être réalisé et évalué avec l’administration de vitamines du complexe B B6, B9.

Des études d’imagerie seraient-elles utiles ? Si oui, lesquels ?

• Une échographie de la tête doit être réalisée pour exclure un saignement, une ischémie ou des zones de calcification comme causes potentielles de la présentation clinique. Après cela, une imagerie par résonance magnétique (IRM) et une tomographie par ordinateur (CT) sont nécessaires pour évaluer les autres causes de la crise.

Confirmer le diagnostic

• Pour tout nouveau-né présentant une hypotonie, un coma inexpliqué et des crises, ou pour les enfants présentant des crises, une hypotonie et un retard de développement, une hyperglycinémie non cétosique doit être envisagée. La première étape de ce diagnostic consiste à mesurer la glycine dans le plasma, le LCR et l’urine. Les personnes atteintes d’hyperglycémie non cétosique présentent une élévation de la glycine. Le LCR et le plasma doivent être mesurés aussi près que possible l’un de l’autre. Une élévation isolée de la glycine dans le LCR et le rapport anormal entre le LCR et la glycine plasmatique qui en résulte suggèrent le diagnostic de NKH. Une prise de sang invalide les résultats et les tentatives d’utilisation de facteurs de correction ne doivent être faites que par un généticien biochimiste (voir tableau I).

• L’activité enzymatique du GCS dans le foie peut confirmer le diagnostic sur une base clinique si les résultats du LCR et du plasma sont anormaux. 80mg de foie sont nécessaires pour mesurer l’activité du GCS. 200mg de foie sont nécessaires pour réaliser le dosage de l’échange de glycine et le dosage de l’enzyme de clivage de la glycine.

• Les mutations dans les gènes suivants GLDC, AMT et GCSH sont retrouvées cumulativement chez 95% des patients déficients en enzyme de clivage de la glycine.

• Le test respiratoire au 13C-glycine est en cours de développement mais n’est pas actuellement disponible comme test clinique.

Si vous êtes en mesure de confirmer que le patient présente une hyperglycinémie non cétosique, quel traitement doit être initié ?

Si un diagnostic d’HNK est posé, il convient d’examiner attentivement si un traitement doit être mis en place.

Il n’existe aucun moyen efficace de traiter l’encéphalopathie glycinée sévère.

Certaines données suggèrent que les enfants présentant des mutations rendant une certaine activité enzymatique résiduelle des GCS ont un meilleur résultat et obtiennent des taux plasmatiques de glycine réduits par rapport aux témoins traités tardivement ou non traités lorsqu’ils sont traités par le benzoate de sodium.

Le benzoate de sodium est administré par voie orale. Les doses administrées vont de 250mg/kg/jour à 750mg/kg/jour et il a été démontré qu’elles réduisent la concentration plasmatique de glycine dans la plage normale. Le traitement ne réduit PAS la concentration de glycine dans le LCR. Les médicaments contre le reflux tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes H2 entraînent une augmentation du métabolisme du benzoate et entraînent la nécessité d’une posologie plus élevée.

Les antagonistes du site du récepteur du N-méthyl D-aspartate améliorent aussi sans doute le résultat lorsqu’ils sont initiés tôt.

Les antagonistes des récepteurs du NMDA tels que le dextrométhorphane, la kétamine et le felbamate ont été utilisés.

Le dextrométhorphane s’est avéré diminuer les crises chez certains patients. La posologie du dextrométhorphane varie de 5 à 15mg/kg/jour.

La principale intervention qui doit avoir lieu lorsque la NKH est fortement suspectée ou confirmée est une réunion de famille pour discuter de l’histoire naturelle de la maladie et de l’option des mesures palliatives. Un conseil génétique efficace est crucial et sensible au temps.

Les autres traitements à plus long terme comprennent les anti-épileptiques (l’acide valproïque doit être évité car il exacerbe les symptômes), la sonde de gastrostomie pour les problèmes d’alimentation, les médicaments anti-reflux et la kinésithérapie.

Quels sont les effets indésirables associés à chaque option thérapeutique ?

La NKH est un diagnostic dont l’histoire naturelle a été décrite (Hoover-Fong et al 2005). En cas de maladie sévère, tout traitement peut prolonger la mort et donner de faux espoirs. Les antiépileptiques ont une variété d’effets indésirables spécifiques possibles. L’acide valproïque doit être spécifiquement évité car il exacerbe les symptômes. Le dextrométhorphane est associé aux accidents vasculaires cérébraux. L’hypocalcémie est un effet secondaire important de l’administration de benzoate de sodium.

Quelles sont les issues possibles de l’hyperglycinémie non cétosique ?

Lors de la rencontre avec une famille pour discuter de l’HNK, il est important d’être explicite quant à l’histoire naturelle de la maladie. Si un enfant survit à la présentation initiale, sa qualité de vie sera médiocre, il est peu probable qu’il devienne un jour mobile, les crises sévères sont fréquentes et des problèmes de comportement extrêmes sont présents. En outre ; scoliose, problèmes d’alimentation et retard mental et spasticité sévère sont probables.

Les enfants atteints de la forme sévère de la maladie, qui représente la majorité des cas, ont un quotient de développement <20. Dans les cas de maladie plus légère, le quotient de développement est peut-être plus élevé.

Vingt pour cent des nourrissons se présentant en tant que nouveau-né ou pendant la petite enfance ont une issue plus légère.

Les patients présentant la présentation néonatale classique manifestent des symptômes dans les premières heures à jours de vie avec une léthargie progressive, une hypotonie, une apnée et la mort en l’absence d’intervention agressive.

Les cas graves n’atteignent pas les étapes du développement. Les crises d’épilepsie sont la règle et nécessitent généralement une polypharmacie pour les gérer. D’autres résultats communs incluent la scoliose, le dysfonctionnement de l’alimentation et la spasticité.

Les patients présentant des formes plus légères de la maladie dans lesquelles une certaine activité enzymatique est présente peuvent atteindre un quotient de développement quelque part entre 20-65. Les patients peuvent marcher, avoir un langage limité et interagir avec les soignants. Dans une étude sur les patients atteints de NKH, seuls 20 % des enfants ont appris à marcher et à dire ou signer des mots. Ces patients avaient également tendance à être hyperactifs. Il est intéressant de noter que les patients présentant des mouvements chorégraphiques avaient tendance à mieux s’en sortir.

Les formes atypiques vont d’une maladie légère, avec une apparition à tout moment entre la petite enfance et l’âge adulte, à une maladie sévère et implacable avec une apparition plus tardive.

Steiner en 1996 a rapporté 4 enfants présentant une déficience intellectuelle légère et des épisodes de chorée, de paralysie du regard vertical et de délire se présentant au moment d’une maladie fébrile. L’un de ces patients était traité à l’acide valproïque, ce qui aurait conduit à la décompensation aiguë chez le patient rapporté.

Une maladie à début tardif avec des séquelles débilitantes a été décrite chez plusieurs individus. Les manifestations de ces personnes allaient de l’atrophie optique sans crises ou troubles cognitifs à une déficience intellectuelle légère, en passant par une déficience intellectuelle sévère et des crises.

Qu’est-ce qui cause cette maladie et quelle est sa fréquence ?

Dans les unions consanguines survenant dans les villages arabes d’Israël, les mutations du GLDC et de l’AMT expliquent la forte incidence de l’encéphalopathie à la glycine.

Comment ces agents pathogènes/gènes/expositions provoquent-ils la maladie ?

Les mutations des gènes composant le complexe de clivage de la glycine – c’est-à-dire le GLDC, l’AMT et le GCSH – peuvent présenter des variantes de séquence ou des délétions exoniques et de gènes entiers.

Quelles complications pouvez-vous attendre de la maladie ou du traitement de la maladie ?

Comme indiqué précédemment l’issue est médiocre pour les patients atteints de NKH classique. Les médicaments antiépileptiques peuvent exacerber les crises.

Des études de laboratoire supplémentaires sont-elles disponibles ; même certaines qui ne sont pas largement disponibles ?

Les enfants suspectés d’avoir une NKH doivent avoir un dépistage métabolique complet incluant les acides aminés du plama, l’ammoniac, les acides aminés du LCR, le niveau de lactate, le panel d’électrolytes, l’analyse d’urine, un gaz du sang artériel, de l’urine fraîche pour les sulfites (évaluant le déficit en cofacteur de molybdène), les acides orotiques urinaires, les acides aminés urinaires et les acides organiques urinaires. Des acides aminés du LCR et des acides aminés plasmatiques simultanés (le plus près possible dans le temps) sont essentiels pour poser le diagnostic.

Les tests de séquence et de délétion peuvent être envoyés après que les tests biochimiques ont révélé le diagnostic.

Comment prévenir l’hyperglycinémie non cétosique ?

L’HNK est héritée sur un mode autosomique récessif. Lors de la conception, chaque frère ou sœur complet(e) d’un individu atteint a 25% de chances d’être atteint(e), 50% de chances d’être un porteur asymptomatique et 25% de chances de ne pas être atteint(e) et de ne pas être porteur(se). Une fois que l’on sait qu’un frère ou une sœur à risque n’est pas atteint, le risque qu’il soit porteur est de 2/3. La plupart des personnes atteintes de NKH ne se reproduisent pas. Le test de porteur et le test prénatal sont possibles si les mutations responsables de la maladie dans la famille sont connues. t2]

Quelles sont les preuves ?

Hamosh, A, Van Hove, J. « Concerns regarding transience and heterozygosity in neonatal hyperglycinemia ». Ann Neurol. vol. 53. 2003. pp. 685

Hennerman, JB.  » Variabilité clinique dans l’encéphalopathie à la glycine « . Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. « Hyperglycinémie non cétosique : résultats de l’imagerie par résonance magnétique de diffusion ». J Comput Assist Tomogr. vol. 27. 2003. pp. 538-540.

Polémiques en cours concernant l’étiologie, le diagnostic, le traitement

Il y a un débat sur le traitement et s’il devrait être initié du tout étant donné le mauvais résultat des patients avec NKH.

Korman et al. ont rapporté un bénéfice en utilisant des bloqueurs agressifs des récepteurs NMDA et du benzoate dans les 2 premières années de vie pour les individus avec une activité enzymatique résiduelle. Le bénéfice est rapporté généralement comme une amélioration des résultats neurodéveloppementaux par rapport aux témoins traités tardivement.