Inhibition des prostaglandines et risque cardiovasculaire : peut-être que le timing est vraiment tout

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) font partie des plus anciens médicaments connus. L’écorce de saule blanc, qui contient de la salicine, est utilisée pour combattre les fièvres et les douleurs depuis des milliers d’années (1). Le terme « anti-inflammatoire non stéroïdien » a été inventé par les rhumatologues en 1949 pour distinguer l’activité de la phénylbutazone de celle des glucocorticoïdes, dont les propriétés anti-inflammatoires dans le traitement de l’arthrite avaient été récemment identifiées. Ce terme s’est ensuite appliqué à tous les médicaments de type aspirine utilisés en clinique comme antipyrétiques, analgésiques et anti-inflammatoires. Les AINS comprennent trois types distincts : les AINS non sélectifs (par exemple, l’ibuprofène), les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase (Cox)-2 (coxibs) et les AINS non acétylés (par exemple, le salsalate). Les AINS figurent systématiquement parmi les médicaments les plus fréquemment prescrits, et la prescription ne représente qu’une contribution mineure compte tenu de leur large disponibilité en vente libre.

Les prostaglandines sont responsables de la douleur et de l’inflammation et servent de médiateur à toutes les étapes de la tumorigenèse. Les AINS bloquent la production de prostaglandines en inhibant les enzymes Cox, qui existent sous deux isoformes : Cox-1 et Cox-2. Les AINS varient dans leur capacité relative à bloquer la Cox-1 et la Cox-2. Même parmi les inhibiteurs sélectifs de la Cox-2, il existe une gamme de sélectivité de la Cox-2 (rofecoxib > valdecoxib > celecoxib). Les effets biologiques des AINS sont régis par la distribution tissulaire des enzymes Cox et des récepteurs prostanoïdes et par la sélectivité du médicament pour la Cox-1 par rapport à la Cox-2. Comme la Cox-1 assure la protection de la muqueuse gastrique, les AINS non sélectifs (c’est-à-dire les AINS qui inhibent à la fois la Cox-1 et la Cox-2) peuvent endommager la muqueuse de l’estomac et du duodénum et augmenter le taux de complication des ulcères gastroduodénaux préexistants (2). La surveillance endoscopique des patients utilisant régulièrement des AINS montre une prévalence de 20 % d’ulcérations gastriques, souvent non associées à une dyspepsie. Les patients âgés et ceux qui ont des antécédents d’ulcères gastroduodénaux sont particulièrement exposés au risque de complications graves, notamment d’hémorragie et de perforation des voies gastro-intestinales supérieures. En raison de leur spécificité pour l’isoenzyme inductible qui n’est pas responsable de la protection gastrique, les inhibiteurs sélectifs de la Cox-2 (coxibs) ont une incidence significativement réduite d’effets secondaires gastro-intestinaux, tant mineurs que graves (2). Cependant, les AINS sélectifs et non sélectifs ont été associés à une toxicité rénale ainsi qu’au développement d’une hypertension ou à l’exacerbation d’une hypertension existante (3, 4).

Malheureusement, il est maintenant clair que l’inhibition de la Cox-2 augmente le risque d’événements thrombotiques cardiovasculaires, en particulier chez les personnes ayant des antécédents préexistants de maladie cardiovasculaire (3, 5). Tout aussi inquiétante est la suspicion croissante que les AINS non sélectifs non aspiriniques augmentent également le risque de complications cardiovasculaires (6). Une étude cas-témoins emboîtée parrainée par la Food and Drug Administration et réalisée par Kaiser Permanente a examiné la relation entre l’utilisation des AINS et le risque cardiovasculaire à l’aide de données détaillées sur les prescriptions de médicaments de l’ère post-coxib (7). Le point final de l’étude mesuré était la survenue d’un infarctus aigu du myocarde ou d’une mort subite d’origine cardiaque, et comprenait 8 143 événements sur 2,3 millions d’années-personnes de suivi. Par rapport aux utilisateurs à distance d’AINS, le rapport de cotes ajusté pour les événements cardiovasculaires était de 1,18 pour le naproxène (P = 0,01), 1,69 pour le diclofénac (P = 0.06), 1,33 pour l’indométhacine (P = 0,005), 1,29 pour le rofécoxib ≤25 mg/j (P < 0,01) et 3,15 pour le rofécoxib >25 mg/j (P < 0,01 ; réf. 7). Dans une revue d’octobre 2006 de la sécurité cardiovasculaire des AINS sélectifs et non sélectifs de la Cox-2, la Commission britannique des médicaments humains a trouvé des preuves indiquant que le risque thrombotique cardiovasculaire accru associé au diclofénac, un AINS non sélectif, est égal à celui de l’étoricoxib, un AINS sélectif de la Cox-24. L’ibuprofène à forte dose (2 400 mg/j) a également été associé à une augmentation du risque thrombotique.4,5 Les données d’observation doivent être interprétées avec prudence car il est extrêmement difficile de prendre en compte tous les facteurs de confusion et de traiter les biais intrinsèques. À l’appui de ces données, toutefois, des données randomisées contrôlées contre placebo provenant de l’essai ADAPT (Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial) ont révélé un risque accru de toxicité cardiovasculaire chez les personnes traitées par le naproxen, un AINS non sélectif (8). Un autre essai contrôlé par placebo, mené par Meyskens et al. (9), a examiné l’association du sulindac avec la difluorométhylornithine chez des patients présentant un risque élevé d’adénomes colorectaux. Cette étude a également observé un nombre significativement plus élevé d’événements indésirables cardiovasculaires chez les utilisateurs d’AINS.

L’inflammation chronique, qui est médiée par les prostaglandines, est une caractéristique du développement et de la progression de l’athérosclérose (10). Pourquoi, alors, l’inhibition des prostaglandines devrait-elle être dangereuse plutôt que protectrice en ce qui concerne les événements cardiovasculaires aigus ? Une hypothèse est que l’inhibition des prostaglandines est efficace et sans danger pour la prévention de l’athérosclérose, mais qu’une fois qu’une lésion vasculaire est présente, le traitement AINS provoque un déséquilibre dans la production d’eisocanoïdes qui favorise la thrombose. Les données concernant la nature de la thrombose associée aux AINS sont fournies par les travaux de Fitzgerald et de ses collègues (11, 12). Ils ont montré que l’administration d’AINS à des volontaires normaux diminuait l’excrétion urinaire de prostacycline, l’eicosanoïde responsable de la vasodilatation et de l’inhibition de l’activation plaquettaire. Des études animales ont montré que l’élimination génotypique ou pharmacologique de la prostacycline induisait une thrombose et déstabilisait les plaques d’athérome existantes (13, 14). Il est important de noter que la déficience en prostacycline dans ces modèles n’a pas produit de thrombose spontanée mais a nécessité la coexistence de lésions endothéliales.

Les données issues d’essais cliniques chez l’homme soutiennent également l’hypothèse selon laquelle la toxicité cardiovasculaire des AINS nécessite une athérosclérose préexistante. Une analyse de sécurité étendue de l’essai APC, réalisée avec une durée médiane de traitement de 2,95 ans, a montré qu’une histoire de base de cardiopathie athérosclérotique était fortement associée au risque de toxicité cardiovasculaire chez les patients traités par célécoxib (15). La Cross Trials Safety Analysis, parrainée par le NIH, a regroupé les données de six études contrôlées par placebo sur le célécoxib. L’analyse arbitrée qui en a résulté a montré que les patients présentant le risque cardiovasculaire de base le plus faible ont un risque absolu plus faible d’événements cardiovasculaires et également un risque relatif plus faible d’événements cardiovasculaires liés au célécoxib (16). Enfin, le rapport publié dans ce numéro par Zell et al. (17) étend cette observation à l’AINS non sélectif sulindac. Comme les études de plus grande envergure testant les coxibs par rapport au placebo, une analyse de sous-groupe de cet essai a révélé que l’excès de risque d’événements cardiovasculaires observé chez les utilisateurs d’AINS était plus fréquent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire avant le traitement.

Les AINS sont des médicaments très bénéfiques dont l’utilisation à la fois dans l’arthrite chronique et la prévention du cancer est actuellement limitée en raison d’effets secondaires cardiovasculaires réels mais mal compris. Malgré une activité antitumorale significative chez les patients à haut risque de développer un cancer colorectal, les AINS ne peuvent actuellement pas être recommandés pour la chimioprévention de routine des tumeurs sporadiques. Pour les patients souffrant d’arthrite grave, l’American Heart Association recommande une stratégie de « soins échelonnés », préconisant l’utilisation d’agents présentant le risque théorique le plus faible d’événements cardiovasculaires (6). La recommandation spécifique est l’utilisation à court terme de l’aspirine et d’un inhibiteur de la pompe à protons, suivie de l’acétaminophène, des salicylates non acétylés (par exemple, le salsalate), du tramadol et des analgésiques opioïdes. Les inhibiteurs sélectifs de la Cox-2 et les AINS non sélectifs sont exclus. Enfin, bien qu’il soit impossible de quantifier le degré de préjudice causé par l’utilisation sans ordonnance des AINS chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires, ce risque pour la sécurité publique ne doit pas être ignoré.

Avant l’émergence de données sur la toxicité cardiovasculaire issues d’essais de prévention du cancer, les AINS étaient considérés comme potentiellement bénéfiques en ce qui concerne les maladies cardiovasculaires. Et si c’était toujours le cas, tant que les patients sont traités par les AINS avant et non après avoir développé des dommages vasculaires susceptibles de précipiter une thrombose ? Pour plusieurs raisons, les essais de chimioprévention du cancer permettent de mettre en évidence des phénomènes biologiques qui sont importants pour comprendre la santé globale et la nature des maladies chroniques. Premièrement, ils impliquent des études relativement importantes sur des individus asymptomatiques. Deuxièmement, ils impliquent des populations d’étude présentant un risque élevé de cancer, une condition qui est associée à d’autres conditions inflammatoires chroniques. Enfin, le risque de cancer augmente également avec l’âge, et les personnes âgées sont plus sensibles à la toxicité associée au traitement. Compte tenu de l’utilisation généralisée des AINS contre la douleur et l’inflammation et de leur potentiel important pour la prévention des maladies, il est impératif que nous comprenions la nature réelle des effets secondaires cardiovasculaires associés aux AINS. Une première étape raisonnable et bien étayée consisterait à mener un essai à trois bras opposant un placebo à un AINS non sélectif, puis à un coxib, chez des patients présentant un risque élevé de cancer colorectal mais un faible risque de complications cardiovasculaires. Cette étude devrait inclure une population de traitement et des critères d’évaluation de l’étude qui traitent de manière adéquate à la fois la prévention des adénomes et la sécurité cardiovasculaire.

• Reçu le 8 décembre 2008.
• Accepté le 22 décembre 2008.

• ©2009 American Association for Cancer Research.