COSMIC, le Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, hébergé par le Wellcome Trust Sanger Institute, est l’une des ressources les plus importantes et les plus complètes pour explorer l’impact des mutations somatiques dans le cancer humain. Il est le produit d’un effort massif de conservation des données par des experts, présentant des données provenant de milliers de publications et de nombreux ensembles importants de données génomiques sur le cancer à grande échelle. COSMIC fait office de portail principal pour au moins quatre projets ou ressources importants : COSMIC – le catalogue des mutations somatiques dans le cancer, le recensement des gènes du cancer, le projet de lignées cellulaires et COSMIC-3D. Les utilisateurs universitaires peuvent utiliser et télécharger (avec inscription) les données gratuitement, à condition de ne pas redistribuer les données et d’accepter les conditions de la licence. Les utilisateurs à but lucratif doivent payer des frais pour télécharger COSMIC. Ces ressources permettent d’accéder à un ensemble très riche de données, de visualisations et d’interprétations pour comprendre les mutations et les gènes du cancer.
La base de données COSMIC
Pour parcourir COSMIC, vous pouvez simplement naviguer sur la page principale et rechercher un gène, un type de cancer, une mutation, etc. dans le champ de recherche. Pour illustrer, nous allons explorer les résultats pour un seul gène. Tapez BRAF dans l’interface de recherche et appuyez sur Entrée. Au moment de la rédaction du présent document, ce terme de recherche a donné des résultats pour 1 gène, 826 mutations, 49 cancers, 226 échantillons, 1575 citations Pubmed et 0 étude (voir les onglets de résultats). Notez que COSMIC contient des résultats pour près de 300 000 échantillons testés et plus de 50 000 mutations dans BRAF.
Si nous sélectionnons le résultat BRAF, COSMIC renvoie une page détaillée qui fournit : des résumés de gènes, des liens vers d’autres ressources COSMIC (par exemple, les gènes Census, les gènes Hallmark, etc.), des liens externes, la résistance aux médicaments, la distribution des tissus, la vue du navigateur de génome, la distribution des mutations, les variantes et les références. Nous allons examiner quelques-unes de ces sections. Tout d’abord, examinons la section Aperçu. En haut de cette section se trouvent plusieurs icônes utiles. L’icône « Gène de recensement » nous indique que BRAF est un gène cancéreux connu selon le recensement des gènes (voir ci-dessous). Les trois icônes suivantes nous indiquent qu’il s’agit également d’un « gène sélectionné par des experts », que les expériences de mutagenèse insertionnelle chez la souris confirment que BRAF est un gène du cancer, et enfin que BRAF est un gène « caractéristique du cancer ». Après ces icônes se trouvent de nombreux autres détails sur BRAF, notamment les coordonnées, les synonymes, le lien avec COSMIC-3D (voir ci-dessous), et plus encore.
Puis, examinons la vue Gène. L’histogramme de la fréquence de mutation (substitution) montre un « point chaud » très spectaculaire de mutations en position 600 (par exemple, p.V600E). Passez la souris sur cette partie de l’histogramme pour voir les détails. Il s’agit d’une mutation pilote très connue dans de multiples types de cancer.
Quelle partie (domaine) de la protéine BRAF est affectée par la mutation p.V600E ?
Le domaine de la protéine tyrosine kinase (Pfam)
Enfin, naviguez jusqu’à la section ‘Distribution des tissus’. Triez le tableau par ‘mutations ponctuelles’ -> ‘% muté’. Remarquez que les cancers de la thyroïde et de la peau (par exemple, le mélanome) sont de loin les plus régulièrement mutés au locus du gène BRAF (note NS signifie non spécifié). Un sous-ensemble d’échantillons présente également des gains de variation du nombre de copies (CNV) et une expression régulée à la hausse. En général, certains gènes mutés de manière prédominante ont tendance à être associés à des cancers de certaines origines. Cependant, il existe de nombreuses exceptions à cette affirmation et certains gènes (par ex, TP53) sont largement mutés dans de nombreux types de cancers différents.
Quel type de tissu cancéreux est le plus souvent affecté par la surexpression de BRAF ?
Approximativement 15% des cancers de l’ovaire sont affectés par une surexpression de BRAF
Le recensement des gènes du cancer
Le recensement des gènes du cancer (CGC) est un effort continu pour cataloguer les gènes pour lesquels des mutations (somatiques ou germinales) ont été impliquées de manière causale dans le cancer. Le recensement et l’analyse originaux ont été publiés dans Nature Reviews Cancer par Futreal et al. 2004, mais ils continuent à être régulièrement mis à jour. Le CGC est largement considéré comme une liste définitive des gènes du cancer (suppresseurs de tumeurs et oncogènes). Naviguez vers le recensement des gènes du cancer à partir du menu déroulant » Projets » disponible sur n’importe quelle page COSMIC. Cette page est divisée en trois sections principales : Cancer Gene Census, Breakdown, et Abbreviations. Dans la première section, un tableau simple de tous les gènes du Cancer Gene Census est affiché.
Pour illustrer, examinons ABL1 (le troisième gène du tableau). Les quatre premières colonnes fournissent le nom descriptif du gène, des liens vers ses pages COSMIC et Entrez gene, et la région génomique avec des liens vers les vues COSMIC et Ensembl Browser. Les autres colonnes nous indiquent que ABL1 est situé sur la bande chromosomique 9q34.1, connue pour être mutée somatiquement dans la LMC, la LLA et la T-ALL. Il agit comme un oncogène et comme un partenaire de fusion génétique. En fait, ABL1 fait partie de la fusion cancéreuse la plus connue, BCR-ABL, le produit du réarrangement du chromosome Philadelphie. Cette fusion est à l’origine de presque tous les cas de LMC, et sa découverte a conduit à l’un des exemples les plus réussis de thérapie ciblée (Imatinib). Pour en savoir plus sur le rôle d’ABL1 dans le cancer, sélectionnez l’icône « Census Hallmark ». Le terme « Hallmark » fait référence à l’article fondateur de Hanahan et Weinberg (2000), mis à jour en 2011, dans lequel ils proposent que tous les cancers partagent six (aujourd’hui dix) caractéristiques communes (hallmarks) qui expliquent la transformation de cellules normales en cellules cancéreuses malignes. Les conservateurs du recensement des gènes du cancer ont tenté d’attribuer chaque gène du cancer recensé à un ou plusieurs de ces traits caractéristiques. Le graphique montre quels hallmarks sont favorisés (barres vertes) ou supprimés (barres bleues) par ABL1. En l’occurrence, ABL1 favoriserait la signalisation proliférative, la modification de l’énergétique cellulaire, l’instabilité du génome, l’angiogenèse, l’invasion et les métastases, et supprimerait la mort cellulaire programmée.
Combien de gènes suppresseurs de tumeurs (TSG) et d’oncogènes y a-t-il dans la CCG ?
Au moment de la rédaction, il y avait 315 TSG et 315 oncogènes dans la CCG. Il est intéressant de noter qu’il y a 72 gènes qui fonctionnent à la fois comme oncogène et TSG.
Note : Vous devrez vous inscrire auprès de COSMIC pour télécharger le recensement complet des gènes du cancer. Vous pourriez ensuite charger ce fichier dans R, et utiliser la ligne de commande linux, ou une autre approche pour déterminer la liste des TSG et des oncogènes actuellement documentés dans le CCG.