DRPLA est caractérisée par une atrophie cérébrale marquée et généralisée et l’accumulation d’atrophine-1 avec des étirements de glutamine étendus. Des protéines d’atrophine-1 mutantes ont été trouvées dans des inclusions intranucléaires neuronales (NII) et accumulées de façon diffuse dans les noyaux neuronaux. Alors que le rôle des NII (pathologique ou protecteur) n’est pas clair, l’accumulation diffuse de la protéine mutante est considérée comme toxique.
Atrophie cérébraleEdit
Il y a une réduction significative du tissu du SNC dans tout le cerveau et la moelle épinière, le poids du cerveau des patients DRPLA devenant souvent inférieur à 1000g. Dans les régions ne présentant pas de déplétion neuronale évidente, on note une atrophie du neuropil. Le globus pallidus (segment latéral plus que médial) et le noyau subthalamique présentent une perte neuronale et une gliose astrocytaire constantes. Le noyau denté présente une perte neuronale, les neurones atrophiques restants présentant une dégénérescence grumineuse. En général, la dégénérescence pallidoluysienne est plus sévère que la dégénérescence dentatorubrale dans la forme juvénile et l’inverse est vrai pour la forme adulte tardive.
Les souris transgéniques DRPLA ont montré plusieurs anomalies neuronales, y compris une réduction du nombre et de la taille des épines dendritiques ainsi que de la zone de périkarya et du diamètre des dendrites. La morphologie et la densité des épines ont été associées aux fonctions d’apprentissage et de mémoire ainsi qu’à l’épilepsie. Les épines de type stubby observées chez les souris DRPLA sont morphologiquement différentes des épines fines et de type champignon observées chez les souris Huntington.
L’analyse morphométrique des cerveaux des souris DRPLA a montré une perte de l’espacement normal entre les microtubules dans les axones neuronaux. Les microtubules étaient relativement compacts, ce qui suggère que des anomalies du transport des protéines pourraient jouer un rôle dans la dégénérescence neuronale. Chez l’homme, l’atrophine-1 interagit avec IRSp53, qui interagit avec les GTPases Rho pour réguler l’organisation du cytosquelette d’actine et les voies qui régulent les lamellipodes et les filopodes.
Inclusions intranucléaires neuronalesModifié
Les NII ne sont pas exclusives à la DRPLA ; elles ont été trouvées dans une variété de troubles neurodégénératifs. Dans le DRPLA, les NII ont été démontrées à la fois dans les neurones et les cellules gliales dans le striatum, les noyaux pontins, l’olive inférieure, le cortex cérébelleux et le noyau denté, bien que l’incidence des neurones avec des NII soit faible, environ 1-3%.
Dans le DRPLA, les NII sont des structures sphériques, éosinophiles de différentes tailles. Elles ne sont pas liées aux membranes et sont composées à la fois de structures granulaires et filamenteuses. Ils sont ubiquitinés et peuvent être appariés ou en doublet à l’intérieur du noyau.
Les NII sont immunopositifs pour plusieurs facteurs de transcription tels que la protéine de liaison TATA (TBP), le facteur associé à TBP (TAFII130), Sp1, la protéine de liaison à l’élément répondeur de camp (CREB) et la protéine de liaison à CREB (CBP). Il a été proposé que le recrutement de facteurs de transcription dans les NII puisse induire des anomalies transcriptionnelles qui contribuent à la dégénérescence neuronale progressive. Il a été démontré que d’autres troubles polyQ, comme la maladie de Huntington et l’ataxie spinocérébelleuse (types 3 et 7), séquestrent certains des mêmes facteurs de transcription. Le fait que différents produits génétiques séquestrent les mêmes facteurs de transcription peut contribuer au chevauchement des symptômes de maladies génétiquement différentes.
On a également démontré que les NII modifient la distribution des structures intranucléaires, telles que les corps nucléaires de la protéine de leucémie promyélocytaire (PML). Bien que le rôle des corps PML ne soit pas clair, on pense qu’ils sont impliqués dans l’apoptose. Dans les neurones avec NII, les corps PML des patients DRPLA forment une coquille ou un anneau autour du noyau ubiquité. Dans des maladies polymorphes similaires, il a été démontré que l’association de cette enveloppe de PML dépendait de la taille, les NII les plus grands étant négatifs pour la PML. Ceci a conduit à deux modèles, l’un dans lequel les corps de PML représentent des sites de formation des NII et un second dans lequel les corps de PML sont impliqués dans la dégradation et la protéolyse des NII.
Des inclusions élémentaires, positives pour l’atrophine-1, sont également observées exclusivement dans le cytoplasme du noyau denté, qui sont extrêmement similaires aux inclusions observées dans les motoneurones de la sclérose latérale amyotrophique.
Accumulation diffuse dans les noyauxEdit
Dans le DRPLA, l’accumulation diffuse de l’ATN1 mutant se produit de manière beaucoup plus importante que la formation de NII. L’étendue et la fréquence des neurones présentant les accumulations nucléaires diffuses changent en fonction de la longueur des répétitions CAG. On pense que les accumulations nucléaires diffuses contribuent aux caractéristiques cliniques telles que la démence et l’épilepsie.
L’ATN1 contient à la fois une séquence de localisation nucléaire et une séquence d’exportation nucléaire. Le clivage de l’ATN1 en un fragment N-terminal libère l’ATN1 de son signal d’exportation nucléaire et le concentre dans le noyau. L’augmentation des concentrations nucléaires a été démontrée par un test de transfection pour augmenter la toxicité cellulaire.
Dans les formes juvéniles et adultes, les régions dans lesquelles plus de 40 % des neurones sont devenus immunoréactifs à 1C2 (un anticorps monoclonal contre les étirements polyglutaminés étendus) comprenaient : le noyau basal de Meynert, les grands neurones striataux, le globus pallidus, le noyau subthalamique, le noyau thalamique intralaminaire, le corps géniculé latéral, le noyau oculomoteur, le noyau rouge, la substantia nigra, le noyau moteur trigéminal, le noyau raphes pontis, les noyaux pontins, le noyau vestibulaire, l’olive inférieure et le noyau denté cérébelleux. Le type juvénile présente également une réactivité dans le cortex cérébral, la zone CA1 de l’hippocampe et la formation réticulaire du tronc cérébral. Les noyaux contenant des accumulations d’atrophine-1 mutante sont déformés avec des indentations de la membrane nucléaire.