Lorsque la vilazodone a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) en janvier 2011, le domaine des antidépresseurs semblait sur le point d’être inondé de nouveaux médicaments au cours des prochaines années. Particulièrement excitant était le développement de plusieurs molécules avec de nouveaux mécanismes d’action, des avantages prometteurs pour les traitements actuels de la dépression après que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la sérotonine/noradrénaline (ISRS et IRSN) aient dominé pendant des décennies.
Un an plus tard, cependant, le pipeline pharmaceutique pour les antidépresseurs s’est réduit à un filet. Malgré des données alléchantes en début de développement, certaines des molécules les plus intrigantes n’ont pas répondu aux attentes lors des essais cliniques de phase 3 à grande échelle.
L’une des récentes déceptions est l’agomélatine, un modulateur des récepteurs de la mélatonine qui devait avoir peu d’effets secondaires et améliorer significativement la qualité du sommeil, un symptôme majeur chez les patients dépressifs. Développé par la société française Savier, l’agomélatine a été autorisé à la commercialisation par l’autorité réglementaire européenne en 2009 et a ensuite été acquis par Novartis pour un développement de phase 3 aux États-Unis.
En octobre 2011, cependant, Novartis a annoncé la fin du développement de l’agomélatine aux États-Unis après des résultats décevants des essais de phase 3 et des préoccupations concernant son effet indésirable sur les niveaux d’enzymes hépatiques. Peu de temps après, Novartis a déclaré qu’elle allait fermer son unité de recherche en neurosciences en Suisse et réduire drastiquement le développement de médicaments neuropsychiatriques.
En décembre 2011, d’autres mauvaises nouvelles sont sorties des essais de phase 3 d’une autre molécule très attendue, le TC-5214, qui a été développé par Targacept et repris par AstraZeneca. Le TC-5214 est un modulateur des canaux nicotiniques neuronaux, et beaucoup espéraient que cette voie biochimique alternative compléterait la voie de la sérotonine et améliorerait l’efficacité du traitement de la dépression.
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Mais dans deux essais de phase 3, le TC-5214 n’a pas réussi à battre le placebo lorsqu’il a été administré en traitement d’appoint pendant huit semaines à des patients qui avaient eu une réponse incomplète à un ISRS ou un IRSN. Les résultats de trois autres essais de phase 3, attendus au premier semestre 2012, détermineront le sort du TC-5214.
Ces revers font écho à celui d’un autre antidépresseur prometteur. Il y a deux ans, le saredutant de Sanofi-Aventis, un antagoniste des récepteurs de la neurokinine 2, est également tombé en rade lors des essais cliniques de phase 3.
L’échec de ces molécules est décevant non seulement pour les laboratoires pharmaceutiques et leurs actionnaires, mais aussi pour les chercheurs qui tentent de mieux comprendre la pathologie des troubles neuropsychiatriques. Les ISRS et les IRSN n’ont pas réussi à « guérir » le trouble dépressif majeur chez tous les patients et continuent de poser d’importants problèmes de sécurité et de tolérance. De nouveaux médicaments qui s’attaquent à d’autres voies neurologiques de la dépression pourraient compléter ou remplacer les antidépresseurs actuels chez les patients dont la réponse n’est pas satisfaisante, et en révéler davantage sur le pourquoi et le comment de la maladie.
Bien que le bricolage des récepteurs nicotiniques, de la mélatonine et des neurokinines ait semblé prometteur en laboratoire et dans des études humaines à petite échelle, il n’a pas offert jusqu’à présent de réel espoir d’avoir un impact clinique. Par conséquent, les échecs de ces nouvelles molécules suggèrent qu’une compréhension approfondie et, à son tour, un traitement fiable et omniprésent de la dépression restent loin d’être atteints.
Une année de déceptions
L’année dernière n’a pas été une bonne année pour la recherche et le développement de médicaments psychiatriques en général, la vilazodone étant la seule nouvelle entité moléculaire approuvée par la FDA pour toute indication psychiatrique.
La recherche pharmaceutique est notoirement risquée, mais le développement de médicaments dans les troubles neuropsychiatriques semble être encore plus risqué que dans d’autres maladies en ce moment. Le fait qu’un si grand nombre de molécules aient échoué aux derniers stades des essais rend ces échecs particulièrement coûteux et rend l’industrie nerveuse. Plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques, dont GlaxoSmithKline et AstraZeneca, ont annoncé qu’elles allaient réduire ou mettre fin aux programmes de développement de médicaments neuropsychiatriques.
Sans surprise, les molécules antidépressives qui ont le plus de succès dans les essais cliniques s’appuient fortement sur les voies éprouvées de la sérotonine et de la noradrénaline.
La molécule Lu AA21004 de Lundbeck, dont le développement de phase 3 est cofinancé par Takeda, se lie à un certain nombre de sous-types de récepteurs de la sérotonine et inhibe le recaptage de la sérotonine. Deux de ses essais de phase 3 ont donné des résultats d’efficacité positifs, ont annoncé les sociétés lors de la réunion annuelle de l’APA en mai 2011. Bien que deux autres essais de phase 3 du Lu AA21004 dans le trouble dépressif majeur n’aient pas atteint leurs principaux critères d’efficacité, le médicament reste bien vivant, car la FDA n’a besoin que de deux essais pivots à efficacité positive pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché.
Un autre antidépresseur qui progresse à un stade de développement avancé est le lévomilnacipran, un énatiomère du milnacipran, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline qui a été approuvé pour traiter la fibromyalgie. Au cours de l’année 2011, Forest Laboratories et la société française Pierre Fabre ont annoncé que le lévomilnacipran a battu le placebo dans les critères d’efficacité de deux essais cliniques de phase 3, et deux autres essais devraient produire des résultats début 2012.
Quelques autres antidépresseurs sont à l’étude dans des essais de phase 3, mais aucun ne présente un mécanisme d’action complètement nouveau. L’OPC-34712, codéveloppé par Lundbeck et Otsuka, est un agoniste partiel des récepteurs de la dopamine D2 avec une affinité pour les récepteurs de la sérotonine. Il est pharmacologiquement similaire à l’aripiprazole et est également testé pour le traitement de la schizophrénie.
Lundbeck a un autre inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine, le Lu AA24530, en cours d’investigation. De plus, les essais de phase 3 d’Eli Lilly sur l’edivoxetine, un inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine, devraient donner des résultats dans les prochaines années. 