Le rôle des infections virales dans le développement et les résultats de l’asthme

Au cours des dernières années, un large éventail d’études précliniques et cliniques a permis d’obtenir des informations importantes concernant le rôle des virus dans la pathogenèse et les exacerbations de l’asthme, ainsi que les facteurs médiateurs impliqués dans ces processus. Dans un article publié en mai 2020 dans le Journal of Allergy and Clinical Immunology, le comité des microbes dans l’allergie de l’American Academy of Allergy, Asthma & Immunology a passé en revue les découvertes notables dans ce domaine1.

Polymorphismes et gènes de l’immunité innée

Dans de multiples cohortes, les chercheurs ont identifié des polymorphismes dans les gènes antiviraux et de l’immunité innée, notamment STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58 et EIF2AK2, et ces polymorphismes sont associés à la sensibilité aux virus respiratoires et à leur gravité, aux exacerbations de l’asthme induites par le virus et aux phénotypes d’asthme ou de respiration sifflante induite par le virus.2 En outre, divers gènes, dont ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 et IL1RL1, ont été associés à la fois à la gravité de la maladie et au risque d’asthme1.

Rhinovirus

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La virulence des rhinovirus s’est avérée varier selon l’espèce, avec 1 étude montrant une plus grande probabilité de maladies modérées à graves avec le rhinovirus A (odds ratio , 8.2 ; IC à 95 %, 2,7-25,0] et le rhinovirus C (OR, 7,6 ; IC à 95 %, 2,6-23,0) par rapport au rhinovirus B dans des échantillons de lavage nasal prélevés chez 209 nourrissons3. Les résultats ont en outre montré qu’un plus grand nombre de maladies sifflantes étaient causées par le rhinovirus A (n=27) et C (n=14) par rapport au rhinovirus B (n=0).

Des études récentes ont montré que l’infection par le rhinovirus « entraîne l’expression des cytokines dérivées de l’épithélium IL-25, IL-33 et de la lymphopoïétine stromale thymique, ainsi qu’une augmentation des cellules ILC2, source importante d’IL-13 dans les voies respiratoires », comme l’explique la nouvelle revue1. Ces voies sont également connues pour être impliquées dans la réponse au rhinovirus et dans les exacerbations d’asthme associées chez l’homme. Les souris traitées avec l’anti-IL-25 ont montré une atténuation de l’expansion des ILC2, de la métaplasie muqueuse et de la réactivité des voies respiratoires4.

Virus respiratoire syncytial

Dans une recherche publiée en 2017, l’utilisation du palivizumab pour prévenir le virus respiratoire syncytial (VRS) sévère chez les nourrissons à haut risque a conduit à une réduction des sifflements récurrents diagnostiqués par les médecins au cours des 6 premières années de vie (15,3% contre 31,6% dans les groupes traités vs non traités, respectivement ).5 Cependant, cette stratégie n’a pas affecté le risque de développement de l’asthme.  » En fin de compte, le VRS semble avoir le plus grand impact sur le risque d’asthme pendant une fenêtre critique de développement pulmonaire pour les nourrissons nés pendant l’automne (dans l’hémisphère nord), qui sont âgés d’environ 4 mois pendant le pic de la saison hivernale du VRS « , selon l’article de l’AAAAI1.

Le rôle de bactéries spécifiques

Une série de résultats suggère un lien entre la présence de bactéries spécifiques et la gravité de la maladie, y compris les résultats de plusieurs études sur les nourrissons indiquant que la présence de Streptococcus, Moraxella ou Haemophilus dans les voies aériennes supérieures pendant les infections des voies respiratoires supérieures était associée à une plus grande probabilité de symptômes dans les voies aériennes inférieures. La bronchiolite à VRS a été liée à une abondance accrue de Streptococcus et d’Haemophilus, tandis que la bronchiolite à rhinovirus a été liée à une abondance accrue de Moraxella et d’Haemophilus.

Les observations indiquent un lien entre la présence de bactéries et l’inflammation des voies respiratoires. Par exemple, les chercheurs ont noté une association entre la colonisation par Haemophilus influenzae des voies aériennes du nourrisson avant l’infection virale et l’expression accrue de cytokines inflammatoires locales. Dans des modèles de souris, l’administration intranasale de Lactobacillus rhamnosus était associée à une amélioration de la réponse immunitaire, ce qui pourrait indiquer que certaines bactéries pourraient avoir des effets protecteurs et prophylactiques contre les infections virales6.

Le microbiome intestinal

Des preuves accumulées suggèrent que le microbiome intestinal influence la défense immunitaire antivirale et le développement de l’asthme, y compris une étude antérieure démontrant que le microbiote commensal intact était nécessaire à la bonne activation des inflammasomes en réponse à l’infection par le virus de la grippe respiratoire7.

Des études ont élucidé que « des composants uniques du génome viral contribuent à la maladie respiratoire, et la connaissance de ces facteurs peut également aider au développement de stratégies vaccinales et thérapeutiques visant les protéines responsables de caractéristiques spécificales de la maladie. »1

Potentiel du traitement pré-saisonnier

Dans l’étude PROSE (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT01430403) d’enfants atteints d’asthme atopique, le traitement pré-saisonnier par omalizumab a diminué les exacerbations automnales par rapport au placebo et à la stimulation par corticostéroïdes inhalés8. L’omalizumab a également amélioré les réponses de l’interféron-α au rhinovirus, et des augmentations plus importantes de l’interféron-α ont été associées à une diminution des exacerbations (OR, 0,14 ; IC à 95 %, 0,01-0,88).

Supplémentation en vitamine D

Dans une méta-analyse de 2 essais cliniques, la supplémentation en vitamine D (2400 ou 4000 UI par jour) pendant la grossesse a conduit à une réduction de 25% de l’asthme et/ou du risque de sifflements récurrents chez les nourrissons au cours des 3 premières années de vie, en particulier chez les femmes ayant des niveaux sériques de vitamine D adéquats au départ9. « Il a été suggéré que les effets bénéfiques de la vitamine D pourraient être liés à l’amélioration de la croissance et du développement pulmonaire in utero et à la promotion des effets antimicrobiens, réduisant ainsi les infections respiratoires en début de vie et/ou fournissant des effets de modulation immunitaire « , ont écrit les auteurs du rapport de l’AAAI.1

Les auteurs prévoient que les recherches des 5 prochaines années clarifieront davantage le rôle du microbiote respiratoire et intestinal dans le développement de l’asthme d’origine virale. Ils soulignent également l’importance de la prévention primaire, un objectif majeur pour minimiser l’effet des infections virales sur la respiration sifflante et l’asthme.

Pour une discussion supplémentaire concernant l’effet des virus sur l’asthme, nous avons vérifié avec James E. Gern MD, professeur de pédiatrie et de médecine, chef de la division d’allergie, d’immunologie et de rhumatologie, et vice-président de la recherche au département de pédiatrie de l’école de médecine et de santé publique de l’Université du Wisconsin à Madison. Le Dr Gern est coauteur d’une revue de 2017 sur le rôle des infections virales dans le développement et l’exacerbation de l’asthme chez les enfants.10

Que sait-on jusqu’à présent des effets des virus respiratoires sur l’asthme, et qu’a-t-on noté jusqu’à présent avec COVID-19 en particulier ?

Dr Gern : Les virus sont liés à l’asthme dans tous les groupes d’âge. Les nourrissons dont la respiration sifflante est due à des virus respiratoires sont très susceptibles de développer de l’asthme par la suite. Le VRS peut être lié à l’asthme non allergique, tandis que les enfants allergiques dont la respiration sifflante est due à des rhinovirus ont un risque très élevé de développer de l’asthme.

Chez les enfants et les adultes souffrant d’asthme établi, les virus respiratoires sont des causes courantes d’exacerbations aiguës de l’asthme. Les maladies COVID-19 peuvent également provoquer des maladies sifflantes mais sont plus susceptibles de provoquer des symptômes de type froid ou grippe.

Quels sont certains des défis thérapeutiques dans le traitement des virus respiratoires chez les patients asthmatiques, et comment ceux-ci doivent-ils être abordés dans la pratique clinique ?

Dr Gern : Les patients asthmatiques qui contractent une infection par un virus respiratoire sont exposés à un risque de respiration sifflante aiguë, qui peut parfois évoluer vers une exacerbation aiguë. A l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement antiviral pour prévenir ou traiter une exacerbation de l’asthme induite par un virus en cours. Au lieu de cela, la prévention est axée sur la minimisation de l’inflammation des voies respiratoires de base en utilisant des traitements tels que les corticostéroïdes inhalés et – pour l’asthme plus sévère – des traitements avec des produits biologiques.

Que pensez-vous du nouveau rapport du groupe de travail de l’AAAAI sur ce sujet ?

Dr Gern : Ce document est un bon résumé des personnes qui risquent d’avoir une respiration sifflante et des exacerbations induites par le virus, des stratégies actuelles de traitement et de prévention, et des recherches en cours sur les mécanismes et les nouvelles approches de traitement.

Quel devrait être l’axe des recherches futures concernant l’effet des virus sur l’asthme ?

Dr Gern : Des antiviraux efficaces contre les rhinovirus seraient une option thérapeutique bienvenue et pourraient également contribuer à prévenir l’asthme chez les nourrissons sujets à des sifflements récurrents. Le microbiome des voies respiratoires est un cofacteur important de la respiration sifflante induite par les virus, et de plus amples informations dans ce domaine pourraient conduire à des traitements. Étant donné que l’inflammation allergique augmente le risque de maladies sifflantes induites par des virus, le traitement de l’inflammation de base dans l’asthme est très logique. Enfin, une meilleure compréhension des mécanismes de résistance naturelle aux virus respiratoires est susceptible de donner lieu à de nouvelles cibles thérapeutiques.

1. Altman MC, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Evolving concepts in how virus impact asthma : a Work Group Report of the Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.

2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Associations génétiques avec les maladies respiratoires virales et le contrôle de l’asthme chez les enfants. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.

3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Les espèces de rhinovirus humains et la saison de l’infection déterminent la gravité de la maladie. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.

4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. Le rhinovirus néonatal induit une métaplasie muqueuse et une hyperréactivité des voies respiratoires par le biais de l’IL-25 et des cellules lymphoïdes innées de type 2. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.

5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Prophylaxie par palivizumab chez les prématurés et sifflements récurrents ultérieurs. Six-year follow-up study. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.

6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Les souches de Lactobacillus rhamnosus administrées par voie nasale modulent de manière différentielle les réponses immunitaires antivirales respiratoires et induisent une protection contre l’infection par le virus respiratoire syncytial. BMC Immunol. 2013;14:40.

7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Le microbiote régule la défense immunitaire contre l’infection par le virus de la grippe A des voies respiratoires. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.

8. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Traitement présaisonnier avec soit l’omalizumab, soit un corticostéroïde inhalé en appoint pour prévenir les exacerbations d’asthme d’automne. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.

9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. La supplémentation prénatale en vitamine D réduit le risque d’asthme/de sifflements récurrents dans la petite enfance : A combined analysis of two randomized controlled trials. PLoS One. 2017;12(10):e0186657.

10. Jartti T, Gern JE. Rôle des infections virales dans le développement et l’exacerbation de l’asthme chez les enfants. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.

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