Le taux de raccourcissement des télomères prédit la durée de vie des espèces

• télomère
• durée de vie
• espèce

Les humains ont des longueurs de télomères relativement courtes de 5 à 15 kb (1⇓-3), et pourtant les humains ont des durées de vie beaucoup plus longues que les souris, qui peuvent commencer avec des longueurs de télomères autour de 50 kb (4, 5). Des études précédentes ont suggéré que le taux de raccourcissement des télomères plutôt que la longueur initiale des télomères est la variable critique qui détermine la durée de vie des espèces (4, 6⇓⇓⇓-10). En particulier, nous avons précédemment montré que les télomères humains se raccourcissent à un taux de ∼70 pb par an (1), ce qui correspond au taux publié par d’autres auteurs (3, 11⇓⇓-14), tandis que les télomères des souris se raccourcissent à un taux de 7 000 pb par an (4). Ces différents taux de raccourcissement des télomères entre l’homme et la souris pourraient expliquer les différentes longévités des souris et des hommes. Cependant, le taux de raccourcissement des télomères a été étudié jusqu’à présent chez peu d’espèces (4, 6⇓⇓⇓-10, 15, 16), et en utilisant différentes techniques, ce qui a empêché les comparaisons côte à côte des taux de raccourcissement des télomères chez des espèces phylogénétiquement éloignées, avec des tailles corporelles et des durées de vie différentes.

Ceci, afin de déterminer si la longueur des télomères et/ou les taux de raccourcissement des télomères pourraient expliquer la longévité des espèces, nous avons mesuré la longueur des télomères dans les cellules mononucléaires du sang périphérique d’individus de différentes espèces d’oiseaux et de mammifères à différents âges en parallèle, et nous avons calculé le taux de raccourcissement des télomères par an dans chaque espèce. Une étude longitudinale de la longueur des télomères n’a pas été envisagée ici en raison des longévités très différentes des espèces incluses dans cette étude. Les études futures justifient ce type d’analyse pour comprendre la dynamique des télomères au niveau individuel. Pour mesurer la longueur des télomères, nous avons utilisé ici une technique d’hybridation in situ en fluorescence quantitative à haut débit (HT Q-FISH), qui permet de quantifier les signaux individuels des télomères au niveau d’une seule cellule (1), ce qui permet d’obtenir des données à la fois sur la longueur moyenne des télomères et sur les signaux individuels des télomères (Annexe SI, Tableau S1 et Fig. 1) (17, 18). En particulier, nous avons mesuré, en parallèle, les télomères de souris de laboratoire (Mus musculus) (Fig. 1A), de grands dauphins (Tursiops truncatus) (Fig. 1B), de chèvres (Capra hircus) (Fig. 1C), de rennes (Rangifer tarandus) (Fig. 1D), flamants roses (Phoenicopterus ruber) (Fig. 1E), vautours fauves (Gyps fulvus) (Fig. 1F), goélands d’Audouin (Larus audouinii) (Fig. 1G) et éléphants de Sumatra (Elephas maximus sumatranus) (Fig. 1H). Des souris de laboratoire ont été incluses comme témoins, car nous avions précédemment montré un taux de raccourcissement des télomères d’environ 7 000 pb par an, ce qui est 100 fois plus rapide que celui rapporté chez les humains (4). La longueur initiale des télomères des différentes espèces étudiées a été estimée par régression linéaire (Fig. 1). Il faut noter que la valeur de la longueur initiale des télomères n’est qu’une estimation et que la dynamique de la longueur des télomères peut ne pas être linéaire au cours des premiers stades de la vie (19). Tout d’abord, nous avons confirmé un taux très élevé de raccourcissement des télomères dans notre cohorte actuelle de souris de 6 420 pb par an (Fig. 1A), similaire à celui que nous avons décrit précédemment (4). Les grands dauphins ont montré un taux de raccourcissement des télomères de 766 pb par an (Annexe SI, Tableau S1 et Fig. 1B) et une longueur initiale estimée des télomères d’environ 90,7 kb (Fig. 1B). Les chèvres ont montré un taux de raccourcissement des télomères de 363 pb par an (Fig. 1C) et une longueur initiale estimée des télomères d’environ 10,4 kb. Les rennes ont montré un taux de raccourcissement des télomères de 531 pb par an (Fig. 1D) et une longueur initiale estimée des télomères de ∼ 19,8 kb. Les flamants américains ont montré un taux de raccourcissement des télomères de 105 pb par an (Fig. 1E) et une longueur initiale estimée des télomères autour de 21,0 kb. Les vautours fauves présentaient un taux de raccourcissement des télomères de 209 pb par an (Fig. 1F) et une longueur initiale estimée des télomères d’environ 19,8 kb. Les goélands d’Audouin avaient un taux de raccourcissement des télomères de 771 pb par an (Fig. 1G) et une longueur initiale estimée des télomères d’environ 35 kb. Les éléphants de Sumatra ont un taux de raccourcissement des télomères de 109 pb par an (Fig. 1H) et une longueur initiale estimée des télomères d’environ 36,3 kb. Dans le cas des vautours fauves et des éléphants de Sumatra, nous nous sommes limités aux quelques individus disponibles au zoo de Madrid ; ainsi, dans ces cas, les valeurs obtenues doivent être considérées comme une première approximation des taux de raccourcissement des télomères chez ces espèces.

Nous avons ensuite étudié les relations entre la longueur des télomères, le taux de raccourcissement des télomères et la durée de vie des espèces. Pour la durée de vie maximale des espèces, nous avons utilisé la base de données AnAge (20). Les durées de vie moyennes ont été obtenues à partir de diverses sources (Annexe SI, Tableau S1). Tout d’abord, nous n’avons trouvé aucune corrélation entre la longueur initiale estimée des télomères et la longévité des espèces (Fig. 2 A-D). En particulier, un graphique de la durée de vie maximale de l’espèce en fonction de la longueur initiale estimée des télomères a donné une valeur R2 de 0,0190 avec une courbe de régression linéaire (Fig. 2A), et une valeur R2 de 0,0407 avec une courbe de régression en loi de puissance (Fig. 2B). Un graphique de la durée de vie moyenne de l’espèce en fonction de la longueur initiale estimée des télomères a donné une valeur R2 de 0,125 avec une courbe de régression linéaire (Fig. 2C), et une valeur R2 de 0,145 avec une courbe de régression à loi de puissance (Fig. 2D). Notez qu’il y a même une tendance à une durée de vie plus courte avec des longueurs initiales de télomères plus longues avec les faibles valeurs R2 que nous venons de mentionner, et des pentes négatives dans les équations des lignes de régression (Fig. 2 A-D). Notons également que la corrélation inverse entre la durée de vie moyenne et la longueur initiale des télomères (R2 = 0,125 ; Fig. 2C) était meilleure que celle entre la durée de vie maximale et la longueur initiale des télomères (R2 = 0,019 ; Fig. 2A). Ces résultats sont en accord avec une étude précédente qui a comparé la longueur des télomères chez plus de 60 espèces différentes (21). Bien que le taux de raccourcissement des télomères n’ait pas été mesuré dans cette étude, les auteurs ont conclu que la durée de vie d’une espèce ne pouvait pas être prédite à partir de la longueur initiale des télomères et qu’il y avait une tendance pour les espèces à courte durée de vie à avoir des télomères plus longs (21).

Intéressant, lorsque nous avons tracé la durée de vie maximale en fonction du taux de raccourcissement des télomères pour les différentes espèces, nous avons obtenu une courbe de loi de puissance avec une valeur R2 de 0,829 (figure 2E). L’équation de cette courbe peut être utilisée pour prédire la durée de vie d’une espèce en fonction du taux de raccourcissement des télomères sans utiliser d’informations sur la longueur initiale des télomères, avec une valeur R2 de 0,782 (Fig. 2F). Les mêmes graphiques peuvent être réalisés en utilisant la durée de vie moyenne au lieu de la durée de vie maximale (Fig. 2 G et H), et dans ce cas la valeur R2 de la courbe de loi de puissance est de 0,934. L’observation que la durée de vie en fonction du taux de raccourcissement des télomères s’adapte à une courbe de loi de puissance est en accord avec de nombreux phénomènes naturels s’adaptant soit à une loi de puissance, soit à une courbe exponentielle, tels que la croissance de la population, le refroidissement/réchauffement de la température, la taille des villes, l’extinction des espèces, la masse corporelle, les revenus individuels et le nombre de connexions aux nœuds dans un réseau sans échelle, entre autres (22⇓⇓-25).

Alternativement, des prédictions de durée de vie plus linéaires peuvent être faites en utilisant à la fois la longueur initiale des télomères et le taux de raccourcissement des télomères. Dans ce cas, il semble peu probable que les espèces meurent lorsque leurs télomères sont complètement érodés puisque les durées de vie prédites par une érosion complète des télomères sont plus longues que les durées de vie observées pour la plupart des espèces (annexe SI, tableau S1). Au contraire, nous constatons ici que la longueur des télomères lorsque les espèces meurent à l’âge de la durée de vie maximale semble être de ∼50 % de la longueur originale des télomères pour cette espèce particulière, si l’on considère la moyenne de toutes les espèces mesurées (annexe SI, tableau S2). Il est intéressant de noter que si l’on considère le point temporel de la durée de vie moyenne, la longueur des télomères semble être de ∼75 % de la longueur initiale (annexe SI, tableau S2). Par conséquent, nous pouvons calculer la durée de vie d’une espèce si nous supposons que les télomères se raccourcissent avec un taux linéaire constant et que le moment de la mort se produira une fois que les télomères auront raccourci à 50 % ou 75 % de la longueur initiale des télomères. L’équation de la durée de vie estimée si les télomères se raccourcissent à 50% de la longueur initiale est la suivante : ((Longueur initiale des télomères) – (Longueur initiale des télomères) × 0,5)/Taux de raccourcissement des télomères. Un tracé de la durée de vie estimée à 50 % de la longueur initiale des télomères par rapport à la durée de vie maximale donne un R2 de 0,565 (figure 3A). La durée de vie estimée à 50% de la longueur originale des télomères par rapport à la durée de vie moyenne donne un R2 de 0,694 (Fig. 3B). Des graphiques similaires sont présentés pour une longueur de télomère originale de 75% (Fig. 3 C et D). Avec cet ensemble de données, le graphique représentant la longueur originale des télomères à 75 % par rapport à la durée de vie moyenne fournit les résultats les plus précis avec un R2 de 0,694. Bien que la valeur R2 soit la même que celle de la figure 3B, ce graphique présente également une pente plus proche de la valeur 1, ce qui indique un décalage plus faible entre les durées de vie réelles et estimées. Notez que de meilleurs coefficients de corrélation sont obtenus avec les courbes de régression en loi de puissance utilisant le taux de raccourcissement des télomères sans tenir compte de la longueur initiale des télomères (Fig. 2 E-H).

Un autre trait qui est en corrélation avec la durée de vie est la masse corporelle (26). En général, les espèces plus grandes comme les éléphants et les baleines ont une durée de vie plus longue que les petites espèces comme les souris et les lapins. Une étude a comparé la masse et la durée de vie de 1 456 espèces différentes et a trouvé une tendance à une durée de vie plus longue avec une masse plus importante (R2 = 0,397) (26). Avec les espèces de notre ensemble de données, nous avons également observé une corrélation entre la masse et la durée de vie (Annexe SI, Tableau S3). Le taux de raccourcissement des télomères de l’espèce est également corrélé avec le poids corporel avec un R2 de 0,413 (Annexe SI, Fig. S1). Les espèces ayant un poids corporel plus élevé ont tendance à avoir des taux de raccourcissement des télomères plus faibles et des durées de vie plus longues.

Certains auteurs ont montré une corrélation inverse entre la durée de vie et la fréquence cardiaque, une variable liée au métabolisme de l’organisme (27, 28), bien que des études plus approfondies ne semblent pas soutenir cette notion (29). Ici, nous avons voulu étudier une corrélation potentielle entre la fréquence cardiaque et la longueur des télomères. Tout d’abord, nous avons observé une corrélation entre la durée de vie et la fréquence cardiaque dans notre ensemble de données (Annexe SI, Tableau S3). Nous avons également trouvé une corrélation linéaire entre le taux de raccourcissement des télomères et la fréquence cardiaque avec un R2 de 0,974 (Annexe SI, Fig. S2 A et B).

Puis, pour étudier l’effet des multiples variables sur la durée de vie lorsqu’elles sont combinées dans le même modèle, nous avons effectué une régression linéaire multivariée. Les variables d’entrée que sont le taux de raccourcissement des télomères, la longueur initiale des télomères, la masse corporelle et la fréquence cardiaque ont été ajustées soit à la durée de vie moyenne, soit à la durée de vie maximale. Les données utilisées pour la régression sont présentées dans l’annexe SI, tableau S4. La valeur logarithmique de tous les points de données a été utilisée pour la régression au lieu des valeurs originales. Chaque variable par rapport à la durée de vie moyenne ou à la durée de vie maximale présentait soit un coefficient de corrélation linéaire R2 plus élevé lors de l’utilisation des données transformées en logarithme, soit aucun changement notable du coefficient de corrélation dans le cas de la variable initiale de la longueur des télomères. Le modèle ajusté à la durée de vie moyenne a donné une valeur R2 de 0,997 et une valeur R2 ajustée de 0,992 (annexe SI, tableau S5), ce qui démontre que ces variables peuvent prédire la durée de vie moyenne. Les valeurs P (indiquées dans la colonne Pr(>|t|)) étaient statistiquement significatives pour toutes les variables. Le taux de raccourcissement des télomères était la variable la plus statistiquement significative (P = 0,000422). Le modèle ajusté à la durée de vie maximale a donné une valeur R2 de 0,950 et une valeur R2 ajustée de 0,884 (annexe SI, tableau S6), ce qui montre que les variables peuvent également prédire la durée de vie maximale. Dans ce cas, seule la variable du taux de raccourcissement des télomères était statistiquement significative (P = 0,0218). Là encore, nous avons trouvé une relation inverse entre la durée de vie moyenne et la longueur initiale des télomères avec une valeur P de P = 0,0302, les espèces à courte durée de vie ayant des télomères initiaux plus longs (Annexe SI, Tableau S5). De plus, dans l’analyse multivariée, la relation entre la longueur initiale des télomères et la durée de vie maximale n’était pas significative, en accord avec une corrélation inverse plus faible entre la longueur initiale des télomères et la durée de vie maximale par rapport à la durée de vie moyenne (Fig. 2 A et C). Ainsi, ces résultats confirment que le taux de raccourcissement des télomères (corrélation négative), la longueur initiale des télomères (corrélation négative), le poids corporel (corrélation positive) et la fréquence cardiaque (corrélation négative) peuvent prédire la durée de vie des espèces et que, parmi ces variables, la variable ayant le plus grand pouvoir de prédiction de la durée de vie est le taux de raccourcissement des télomères.

Enfin, une mise en garde des études avec des animaux d’âges différents est qu’un effet peut se produire dans lequel les vieux animaux avec des télomères courts disparaissent sélectivement en raison de la mort, et ces télomères ne sont par conséquent pas mesurés à des âges plus élevés. Par conséquent, la longueur des télomères pourrait être artificiellement élevée aux âges plus avancés puisque seuls les animaux ayant des télomères plus longs continuent à survivre à ces âges. Cependant, le fait que le raccourcissement des télomères avec l’âge corresponde à une régression linéaire chez la majorité des espèces étudiées indique que ce phénomène n’est pas très déformant dans notre étude actuelle. De plus, on ne s’attendrait à ce qu’une telle disparition d’animaux se produise qu’à des âges très avancés, et la majorité des animaux de cette étude n’étaient pas extrêmement âgés (Méthodes).