L’approbation de l’ivacaftor par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) américaine, ainsi que le développement en cours d’autres médicaments ciblant l’anomalie sous-jacente à l’origine de la fibrose kystique (FK) ont suscité beaucoup d’enthousiasme et d’espoir chez les patients atteints de FK1. Pour que les avantages potentiels de ces médicaments soient vraiment optimisés, ils devront être administrés avant que ne se développe une maladie pulmonaire irréversible (par exemple, une bronchectasie). La plupart des patients atteints de FK qui ont pris part à des essais de médicaments thérapeutiques avaient au moins 6 ans, âge auquel la plupart des patients commencent à être capables d’effectuer une spirométrie, le critère d’évaluation le plus couramment utilisé dans les essais thérapeutiques de la FK. Cependant, une étude d’observation menée par l’Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) a démontré que la maladie pulmonaire structurelle, y compris la bronchectasie, peut être présente même dans l’enfance.3 Ainsi, pour minimiser la progression de la maladie pulmonaire, nous devons initier un traitement aussi tôt que possible pour les patients qui risquent de développer une maladie pulmonaire. Le défi pour obtenir l’approbation de l’EMA ou de la FDA pour de nouvelles interventions thérapeutiques à administrer au début de la vie, où la progression de la maladie pulmonaire se produit dans une « boîte noire », est de démontrer la sécurité et l’efficacité chez les enfants trop jeunes pour effectuer une spirométrie traditionnelle. Étant donné que les exacerbations pulmonaires sont fréquentes, même chez les jeunes enfants, elles constituent un critère d’évaluation clinique intéressant pour les études futures dans ce groupe d’âge. La FDA définit les paramètres cliniques comme des mesures directes de la façon dont un patient se sent, fonctionne ou survit.4 Les exacerbations pulmonaires sont des paramètres cliniquement significatifs qui sont associés à la survie,5 à la détérioration future de la spirométrie6 et à l’augmentation des bronchectasies,7 consomment des ressources cliniques importantes8 et ont un impact sur la qualité de vie9 dans les études sur les enfants plus âgés et les adultes.
Byrnes et al10 renforcent l’argument selon lequel les exacerbations pulmonaires peuvent être un paramètre clinique significatif pour les jeunes enfants. Ils ont démontré qu’il existe des associations entre des exacerbations pulmonaires fréquentes, en particulier au cours des deux premières années de vie, et une diminution de la spirométrie (VEMS) à l’âge de 5 ans, et entre des exacerbations pulmonaires plus fréquentes traitées par antibiotiques intraveineux et la présence de bronchectasies sur le scanner thoracique et une diminution du poids pour l’âge à l’âge de 5 ans. L’étude a porté sur des enfants atteints de fibrose kystique avant l’âge de 6 mois après avoir été identifiés par le dépistage néonatal. Les premières études sur les risques et les avantages du dépistage néonatal de la FK n’ont pas réussi à démontrer une amélioration des résultats pulmonaires lorsque les enfants atteignent l’adolescence11. Cette étude met clairement en évidence une opportunité offerte par le NBS (c’est-à-dire l’identification et le traitement approprié des exacerbations pulmonaires dans les premières années de vie) pour améliorer les résultats pulmonaires à long terme.
L’un des défis avec les exacerbations pulmonaires dans ce groupe d’âge est qu’elles pourraient simplement représenter des événements stochastiques liés à des infections virales qui pourraient ne pas être évitables. Les auteurs soulignent que la fréquence des exacerbations pulmonaires est quelque peu similaire à la fréquence des infections virales des voies respiratoires supérieures qui surviennent chez les enfants en bonne santé non atteints de FK.12 Nous savons que les enfants atteints de FK sont plus susceptibles de souffrir d’infections virales prolongées et de plus grande gravité.13 La présence du rhinovirus14 et du virus respiratoire syncytial15 pourrait permettre à Pseudomonas d’infecter plus facilement les cellules épithéliales des voies respiratoires des patients atteints de FK. L’étude récente Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF a révélé que la solution saline hypertonique inhalée n’a pas permis de réduire le taux d’exacerbations pulmonaires chez les enfants âgés de 4 à 60 mois atteints de FK en utilisant une autre définition.16 La définition était-elle erronée ou avons-nous besoin d’un certain nombre de paramètres pour évaluer les avantages du traitement chez les jeunes enfants ? Il est clair que les études sur les médicaments modificateurs de la maladie devront non seulement évaluer les exacerbations pulmonaires comme critère d’évaluation dans ce groupe d’âge, mais aussi se tourner vers d’autres mesures de résultats pour garantir le succès. Dans l’étude ISIS, un sous-groupe de patients a subi des tests de fonction pulmonaire chez les nourrissons, et les patients ayant reçu une solution saline hypertonique inhalée ont présenté une amélioration moyenne significativement plus importante du volume expiratoire forcé en 0,5 s.16 Les tomodensitométries thoraciques sérielles ont mis en évidence une maladie pulmonaire structurelle, telle qu’une bronchectasie, qui est persistante et progressive même chez les jeunes enfants atteints de FK.17 Le critère d’évaluation principal d’une étude en cours sur l’azithromycine pour les jeunes enfants atteints de FK est la prévention des bronchectasies sur la tomographie thoracique à l’âge de 3 ans.18 De plus, l’indice de clairance pulmonaire (ICP), une mesure de résultat utilisant la méthode de lavage à plusieurs respirations (MBW), s’est avéré être répétable, reproductible et sensible pour détecter la présence d’une maladie pulmonaire chez les enfants atteints de FK dès l’âge de 4 mois.19 L’ICL chez les enfants de 3 à 5 ans atteints de FK est prédictif de l’ICL futur à l’âge de 6 à 10 ans.20 Il convient de noter que ni les tests de fonction pulmonaire des nourrissons ni l’ICL n’ont été validés comme critères d’évaluation par l’EMA ou la FDA.
De nombreuses questions subsistent concernant les exacerbations pulmonaires chez les jeunes enfants atteints de FK. Les exacerbations pulmonaires fréquentes (virales) entraînent-elles une maladie pulmonaire obstructive globale et se traduisent-elles par un VEMS plus faible à l’âge de 5 ans, tandis que les exacerbations pulmonaires plus importantes (vraisemblablement bactériennes) qui conduisent un clinicien à traiter par antibiotiques intraveineux entraînent des lésions focales (bronchectasies) ? Dans ce cas, faut-il recourir à l’antibioprophylaxie, puisque des taux d’exacerbation pulmonaire plus faibles ont été constatés dans les régions qui utilisaient la prophylaxie, et cela compense-t-il les risques potentiels d’acquisition précoce de Pseudomonas aeruginosa observés chez les enfants atteints de FK qui reçoivent une antibioprophylaxie ?21 Ou est-ce que les patients qui ont déjà une bronchectasie sont plus susceptibles de nécessiter un traitement par antibiotiques intraveineux ? L’imagerie thoracique de base n’était pas disponible dans cette cohorte, bien que l’étude AREST-CF indique qu’au moins certains de ces patients présentaient une bronchectasie précoce.3 On ne sait pas si le taux d’exacerbations pulmonaires peut être réduit dans ce groupe d’âge par d’autres interventions thérapeutiques. L’étude ISIS a montré que la solution saline hypertonique ne pouvait pas réduire le taux d’exacerbations pulmonaires chez les nourrissons atteints de FK.16 Aucune étude similaire n’a été menée sur d’autres traitements approuvés pour les enfants plus âgés et les adultes atteints de FK (par exemple, l’azithromycine, la dornase α, la tobramycine inhalée). Enfin, sans spirométrie, il est difficile d’évaluer si les jeunes enfants finissent par se rétablir après des exacerbations pulmonaires.22
On réclame depuis longtemps une définition standard d’une exacerbation pulmonaire. Une telle définition ne peut pas fonctionner pour tous les groupes d’âge. Il est clair que pour les petits enfants, l’utilisation d’un large filet pour définir une exacerbation était significative ; les patients subissant ces événements ont ensuite un VEMS plus faible, un poids pour l’âge et/ou plus de bronchectasies. Pour répondre à la définition de paramètres cliniquement significatifs des organismes de réglementation, il faudra peut-être inclure d’autres résultats rapportés par les patients (parents) dans toute définition de l’exacerbation pulmonaire.23 Une définition standard de l’exacerbation pulmonaire pour ce groupe d’âge est nécessaire, au moins pour pouvoir comparer facilement les résultats entre différentes études. En attendant, il semblerait que, au moins pour les jeunes enfants atteints de FK, un traitement plus agressif soit indiqué, même pour les symptômes qui pourraient être dus « uniquement » à une infection virale. Bien que de nombreuses questions importantes doivent encore être abordées, le rapport actuel a commencé à ouvrir la « boîte noire » pour nous permettre de surveiller la progression de la maladie pulmonaire FK chez les jeunes enfants.