Les plans les mieux conçus des mouches à fruits et des scientifiques tournent parfois mal. Il s’agit notamment de plans expérimentaux qui nécessitent des modèles de mouches à fruits (ou d’autres modèles animaux) pour remplacer les humains. Selon des généticiens basés à l’Université de Toronto, des tronçons d’ADN appelés facteurs de transcription (TF), qui servent de sites d’atterrissage pour les protéines régulatrices, sont moins conservés entre les espèces qu’on ne le pensait.
Les nouvelles découvertes, suggèrent les scientifiques du laboratoire de Timothy Hughes, PhD, indiquent que toute étude visant à tirer des enseignements sur les TF humains doit faire preuve d’une prudence accrue si elle s’appuie sur des modèles animaux tels que la mouche à fruits, ou Drosophila melanogaster.
Sur une note plus positive, les scientifiques suggèrent que leurs résultats ouvrent des possibilités intrigantes. Par exemple, la diversification des facteurs de transcription pourrait expliquer, en partie, l’évolution de l’homme. Et les nouvelles découvertes pourraient également conduire à une compréhension plus complète du dimorphisme sexuel, qui fait référence aux différences de taille ou d’apparence entre les sexes autres que les différences entre les organes sexuels.
En écrivant dans la revue Nature Genetics (« Similarity regression predicts evolution of transcription factor sequence specificity »), l’équipe de l’Université de Toronto décrit une nouvelle méthode de calcul qui lui a permis de prédire plus précisément les séquences de motifs que chaque TF lie dans de nombreuses espèces différentes. Les résultats révèlent que certaines sous-classes de TF sont beaucoup plus diversifiées sur le plan fonctionnel qu’on ne le pensait auparavant.
« Même entre des espèces étroitement apparentées, il y a une partie non négligeable de TF qui sont susceptibles de se lier à de nouvelles séquences », a déclaré Sam Lambert, ancien étudiant diplômé du laboratoire de Hughes qui a effectué la plupart des travaux sur l’article et qui a depuis déménagé à l’Université de Cambridge pour un séjour postdoctoral. « Cela signifie qu’ils sont susceptibles d’avoir des fonctions nouvelles en régulant différents gènes, ce qui peut être important pour les différences entre espèces », a-t-il ajouté.
Même entre les chimpanzés et les humains, dont les génomes sont identiques à 99%, il existe des dizaines de TF qui reconnaissent des motifs divers entre les deux espèces d’une manière qui affecterait l’expression de centaines de gènes différents. « Nous pensons que ces différences moléculaires pourraient être à l’origine de certaines des différences entre les chimpanzés et les humains », a noté Lambert.
Dans l’article de Nature Genetics, les scientifiques ont décrit comment ils ont utilisé la régression de similarité, une méthode considérablement améliorée pour prédire les motifs, pour mettre à jour et élargir la base de données Cis-BP.
« La régression de similarité quantifie de manière inhérente l’évolution des motifs TF, et montre que les affirmations précédentes de conservation quasi-complète des motifs entre l’homme et la drosophile sont gonflées, avec près de la moitié des motifs de chaque espèce absents de l’autre, en grande partie en raison de la divergence étendue des protéines à doigt de zinc C2H2 », ont écrit les auteurs. « Nous concluons que la diversification des motifs de liaison à l’ADN est omniprésente, et présentons un nouvel outil et une ressource actualisée pour étudier la diversité des TF et la régulation des gènes à travers les eucaryotes. »
Lambert a développé un logiciel qui recherche les similitudes structurelles entre les régions de liaison à l’ADN des TF qui sont liées à leur capacité à lier des motifs d’ADN identiques ou différents. Si deux TF, provenant d’espèces différentes, ont une composition similaire d’acides aminés, éléments constitutifs des protéines, elles lient probablement des motifs similaires. Mais contrairement aux anciennes méthodes, qui comparent ces régions dans leur ensemble, la méthode de Lambert attribue automatiquement une plus grande valeur aux acides aminés – une fraction de la région entière – qui sont en contact direct avec l’ADN. Dans ce cas, deux TF peuvent être globalement similaires, mais s’ils diffèrent dans la position de ces acides aminés clés, ils sont plus susceptibles de lier des motifs différents. Lorsque Lambert a comparé toutes les TF de différentes espèces et qu’il les a fait correspondre à toutes les données de séquences de motifs disponibles, il a constaté que de nombreuses TF humaines reconnaissent des séquences différentes – et donc régulent des gènes différents – par rapport aux versions des mêmes protéines chez d’autres animaux.
Cette découverte contredit des recherches antérieures, qui affirmaient que presque toutes les TF humaines et celles des mouches à fruits se lient aux mêmes séquences de motifs, et constitue un appel à la prudence pour les scientifiques qui espèrent tirer des enseignements sur les TF humaines en étudiant uniquement leurs homologues dans des organismes plus simples.
« Il y a cette idée qui a persévéré, qui est que les TF se lient à des motifs presque identiques entre les humains et les mouches à fruits », a déclaré Hughes, qui est professeur à l’Université de Toronto. « Et bien qu’il y ait de nombreux exemples où ces protéines sont conservées sur le plan fonctionnel, ce n’est en aucun cas dans la mesure où cela a été accepté. »
Pour ce qui est des TF qui ont des rôles uniques chez l’homme, ils appartiennent à la classe en évolution rapide des TF à doigts de zinc dits C2H2, nommés pour les protubérances en forme de doigts contenant des ions de zinc, avec lesquels ils se lient à l’ADN.
Hughes est enthousiasmé par une possibilité alléchante que certains de ces TF à doigt de zinc pourraient être responsables des caractéristiques uniques de la physiologie et de l’anatomie humaines – notre système immunitaire et le cerveau, qui sont les plus complexes parmi les animaux. Une autre concerne le dimorphisme sexuel : les innombrables différences visibles, et souvent moins évidentes, entre les sexes qui guident la sélection des partenaires – des décisions qui ont un impact immédiat sur le succès de la reproduction, et qui peuvent aussi avoir un impact profond sur la physiologie à long terme. La queue de paon ou la pilosité faciale chez l’homme sont des exemples classiques de ces caractéristiques.
« Presque personne en génétique humaine n’étudie les bases moléculaires du dimorphisme sexuel, pourtant ce sont des caractéristiques que tous les êtres humains voient les uns chez les autres et qui nous fascinent tous », a noté Hughes. « Je suis tenté de passer la dernière moitié de ma carrière à travailler sur ce sujet, si j’arrive à trouver comment le faire ! »
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