Les WNK à la mouche

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Un rôle central des kinases Sans Lysine (K). (WNK) kinases dans l’équilibre électrolytique rénal et le contrôle de la PA a été éclairé lorsque des mutations dans WNK1 et WNK4 ont été identifiées comme une cause d’une intolérance génétique au sodium et au potassium1 (pseudohypoaldostéronisme de type 2 ; également connu sous le nom d’hypertension hyperkaliémique familiale ou de syndrome de Gordon). Dans ce numéro du Journal of the American Society of Nephrology (JASN), Sun et al.2 Dans ce numéro du Journal de l’American Society of Nephrology (JASN), Sun et al.2 font état d’un nouvel acteur dans la voie WNK et d’une complexité surprenante du mécanisme de signalisation.

Selon les connaissances actuelles, les kinases WNK orchestrent une réponse de commutation qui fait basculer les activités de deux segments du néphron distal (tubule contourné distal et néphron distal sensible à l’aldostérone) pour maintenir l’équilibre du sodium et du potassium lors d’apports de potassium très variés.3 Les kinases WNK du tubule contourné distal et une kinase en aval, la kinase riche en proline/alanine liée à Ste20 (SPAK), forment une cascade de signalisation sensible au potassium qui contrôle à la demande l’activité du cotransporteur sodium-chlorure sensible aux thiazides (NCC). La signalisation WNK est activée en réponse à un faible taux de potassium plasmatique lors d’une carence en potassium alimentaire, ce qui stimule le NCC pour limiter la perte de potassium du néphron distal sensible à l’aldostérone au détriment de la rétention de sodium.4-6 Inversement, lorsque le potassium alimentaire est abondant, la cascade WNK est inhibée, ce qui supprime l’absorption de NaCl et améliore l’excrétion de potassium.7 Comprendre pourquoi la signalisation WNK-SPAK est si exquisément sensible au potassium plasmatique a fait l’objet d’un grand intérêt.

Dans ce numéro du JASN, Sun et al.2 rapportent que le mécanisme de signalisation dépendant du potassium peut être plus complexe qu’imaginé à l’origine. Cette élégante série d’études utilise à merveille un système modèle, le tubule de Malpighi de Drosophila melanogaster, pour explorer les complexités de la signalisation WNK, en s’appuyant sur la riche histoire des organismes modèles en physiologie rénale. Lorsqu’il est stimulé, le tubule de Malpighi sécrète une solution riche en chlorure de potassium à un rythme copieux, équivalent à un volume cellulaire de liquide par seconde. Sun et al.2 ont déjà établi que la sécrétion de potassium est pilotée par l’activation de WNK, qui active l’orthologue de SPAK, Fray, qui à son tour phospho-active NKCC1.8 Dans cette étude, Sun et al.2 ont exploité la tractabilité génétique du modèle de tubule de Malpighi de D. melanogaster. Avec une merveilleuse combinaison d’outils physiologiques et biochimiques, ils ont été en mesure de sonder plus profondément le mécanisme de signalisation intracellulaire.

Comme les homologues des mammifères,4,9 Sun et al.2 ont découvert que la WNK de D. melanogaster est une kinase intracellulaire détectant le chlorure (Cli-). Les mesures in vitro de la kinase ont révélé que le chlorure stabilise la conformation inactive de WNK, empêchant l’activation de la kinase jusqu’à ce que Cli- soit physiologiquement diminué. En conséquence, l’activation de WNK peut être sensible aux changements du potassium plasmatique et du potentiel membranaire, qui ont une influence puissante sur .4,5

Dans le tubule contourné distal des mammifères, les canaux potassiques Kir4.1/Kir5.1 sont censés traduire les changements du potassium plasmatique en signalisation WNK par le biais de changements du potentiel membranaire et de Cli-.5,10,11 Conformément à cette idée, des études de coexpression hétérologue de Kir 4.1, de NCC et de WNK dans des cellules rénales embryonnaires humaines ont révélé qu’une baisse du potassium extracellulaire entraînait une hyperpolarisation du potentiel membranaire, qui à son tour abaissait Cli- pour stimuler WNK et augmenter la phosphorylation de SPAK et de NCC5. L’augmentation du potassium avait l’effet inverse. Bien que ces belles études aient établi l’hypothèse WNK/Cl–sensing, elles ont laissé beaucoup de gens se demander si cela se produit vraiment in vivo.

Sun et al.2 montrent maintenant pour la première fois que le mécanisme fonctionne dans les cellules de transport natives, mais avec une torsion. En utilisant un capteur de Cl- codé génétiquement et exprimé dans les cellules du tubule de Malpighi, on a constaté que l’activation du transport ionique et de la signalisation WNK dans le tubule de Malpighi coïncidait avec une chute de Cli-, exactement comme prévu. Cependant, de façon surprenante, la mutation des résidus de WNK qui forment le site de liaison du Cl- n’était pas suffisante pour activer la signalisation et le transport de WNK. L’activation complète du transport ionique dans le tubule de Malpighi avec la kinase WNK insensible au Cl a nécessité la coexpression d’une autre protéine, une protéine d’échafaudage de la kinase distante des protéines armadillo nommée MO2512 de la drosophile (également connue sous le nom de protéine 39 de liaison au calcium). Des études de suppression ont établi que la MO25 est nécessaire à l’activation physiologique du flux ionique transépithélial avec la WNK de type sauvage. Comme les études de phosphorylation in vitro ont révélé que la Mo25 de la drosophile influence la sensibilité au chlorure de la WNK, il semble probable que des interactions coopératives entre le chlorure et la Mo25 régulent directement la signalisation de la WNK.

Ces résultats ont probablement une applicabilité immédiate au rein des mammifères. Le MO25 se colocalise avec le NCC et le NKCC2 sur la membrane apicale du rein de souris.13 De plus, des études biochimiques ont révélé que le MO25 mammifère augmente la phosphorylation du NCC et du NKCC médiée par WNK4/SPAK,14 probablement en facilitant les changements structurels des kinases. Avec la découverte intrigante dans le tubule de Malpighi de la drosophile rapportée par Sun et al,2 ces observations fournissent une raison convaincante de suggérer que la MO25 influence la signalisation WNK dans le rein des mammifères.

La découverte de la MO25 dans la voie WNK a des implications importantes. Parce que la faible consommation de potassium, courante dans les régimes modernes, presse la voie de commutation pour conserver le potassium au détriment de l’augmentation de l’absorption du sodium, la voie fournit un mécanisme pour expliquer pourquoi le régime moderne alimente le feu de l’hypertension sensible au sel. Compte tenu de son rôle potentiel dans la détermination de la sensibilité de la voie au potassium, la MO25 devrait être considérée comme une cible potentielle de médicaments antihypertenseurs.

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