Médicaments antiviraux à action directe et survenue du carcinome hépatocellulaire : injuste ou opprimé

Introduction

Le virus de l’hépatite C (VHC) représente un problème de santé majeur dans de nombreux pays ; l’Égypte est considérée comme l’une des plus fortes incidences du VHC puisqu’environ 14,7% de la population est infectée1. Cependant, des études épidémiologiques plus récentes ont rapporté que l’estimation de la maladie du VHC en Egypte est d’environ 7,3% de la population qui aurait une virémie du VHC. Cela peut être dû à la mortalité dans les groupes d’âge plus élevés, qui ont la plus forte prévalence d’infection.2 Plus récemment, en 2019, la charge de morbidité du VHC en Égypte est suggérée comme étant d’environ 4,7% (100 Million Heath president program for Hcv treatment in Egypt).

Environ 70-80% des personnes infectées par le VHC contractent une hépatite chronique, qui peut évoluer vers une cirrhose chez 20% des patients en 2-3 décennies ; un quart de ces patients développeront des complications, comme un carcinome hépatocellulaire (CHC), une hypertension portale et une décompensation hépatique, avec un taux de survie moyen à 5 ans de 50%.3

Le carcinome hépatocellulaire est la cinquième forme de cancer la plus fréquente dans le monde, et il détient la deuxième cause de mortalité liée à la malignité.4,5 Les taux d’incidence et de mortalité du CHC sont en constante augmentation dans la plupart des régions du monde (environ 2-3% par an).

La cirrhose du foie (CL) est le principal facteur de risque du CHC chez les patients atteints du VHC où il se produit presque exclusivement chez ceux qui ont une cirrhose. Il existe également des preuves expérimentales suggestives que l’infection par le VHC elle-même peut favoriser le développement du CHC, où des souris qui ont été rendues transgéniques pour le gène central du VHC ont développé des adénomes et des carcinomes ultérieurs à l’intérieur des adénomes.6

Au cours des dernières années, un progrès majeur vers le traitement du VHC a eu lieu avec l’introduction de toutes les thérapies orales. Les agents antiviraux à action directe (AAD) ont atteint des taux d’éradication élevés avec un excellent profil de sécurité depuis qu’ils ont révolutionné la prise en charge des patients atteints du VHC.7

L’ère de l’interféron nous enseigne qu’après l’établissement d’une cirrhose, l’éradication de l’infection par le VHC n’est pas suffisante en soi pour prévenir le développement du CHC. Il n’est pas surprenant de s’attendre à ce que certains d’entre eux puissent développer un CHC malgré l’éradication du VHC. Cela peut être dû à la possibilité de traiter des patients dont la maladie hépatique est plus avancée.8 Ce sujet est devenu brûlant après la publication simultanée de deux articles d’Espagne et d’Italie suggérant une possible augmentation de l’incidence du CHC après un traitement DAA réussi.9,10 Depuis la publication des articles d’Espagne et d’Italie, plus de 100 articles, lettres ou communications ont été publiés sur le problème, mais sans résultats concluants. La plupart des débats ont été attribués à l’hétérogénéité des différentes populations étudiées, aux critères d’inclusion et d’exclusion, aux points de temps utilisés pour analyser les taux d’incidence, à la durée du suivi et enfin aux méthodes radiologiques utilisées pour le diagnostic du CHC8.

Le but de cette étude est d’évaluer l’effet du traitement antiviral sur la survenue de novo du CHC chez les patients atteints de cirrhose hépatique et traités par DAAs.

Matériels et méthodes

Conception de l’étude et sélection des patients

Cette étude de cohorte prospective a été menée de mars 2016 à mars 2019 au centre d’Assiut pour le mangement de l’hépatite virale (un des centres nationaux établis dans tous les gouvernorats égyptiens) et à l’hôpital universitaire Alrajhi pour le foie sur 350 patients atteints de cirrhose hépatique liée au VHC qui cherchent à être traités par des antiviraux à action directe et qui ont des critères éligibles pour le traitement, après avoir obtenu l’approbation éthique du Comité d’éthique de l’hôpital universitaire (avec la Déclaration d’Helsinki) et un consentement écrit éclairé de chaque patient inclus.

Les patients présentant une co-infection par le VHB, une insuffisance rénale, un carcinome hépatocellulaire ont été exclus de l’étude.

Une anamnèse complète et un examen clinique méticuleux ont été réalisés pour tous les patients.

Examen de laboratoire de base

Investigations préalables au traitement antiviral : Bilan sanguin complet, tests des fonctions hépatique et rénale, HBA1c si diabétique, et alpha-fœtoprotéine (AFP) sérique. Les scores Child-Pugh (CP) et Model for End_Stage Liver Disease (MELD) ont été calculés.

Évaluation quantitative des charges du VHC dans le sérum par PCR quantitative en temps réel juste avant l’étude.

Échographie abdominale (US)

Les patients ont été évalués par un opérateur expert en hépatologie manuelle pour l’évaluation du foie avant le début du traitement.

Triple-Phase CT

Une phase artérielle, une phase veineuse portale et une phase de lavage tardif ont été réalisées pour les patients présentant des taux élevés d’AFP et les patients présentant des lésions focales hépatiques sur l’US abdominale.

Exposition au traitement et résultats

Médicaments

Les patients traités ont reçu du sofosbuvir 400 mg plus daclatasvir 60 mg plus ribavirine par jour pendant 3 mois ou du sofosbuvir 400 mg plus daclatasvir 60 mg par jour pendant 6 mois chez les patients non éligibles à la ribavirine.

Surveillance

Tous les patients ont des visites mensuelles régulières dans les 3 et 6 premiers mois où les patients viennent recevoir le médicament mensuel et l’évaluation de tout effet secondaire.

Réponse virologique soutenue (SVR) définie comme un ARN du VHC indétectable par PCR quantitative en temps réel à 12 semaines après la fin du traitement.

Le suivi de la fonction synthétique du foie, Child, et les scores MELD a été fait après 3 mois par la fin du traitement. Le niveau d’alpha-fœtoprotéine a également été évalué 3 mois après la fin du traitement et a été fait pour les patients qui sont suspectés d’avoir des lésions focales hépatiques lors du suivi.

Puis, tous les patients viennent pour un suivi tous les 4 mois pendant 24 mois. L’évaluation des patients à chaque visite comprend une anamnèse complète, un examen clinique, des examens de laboratoire de routine et une échographie abdominale par le même opérateur expert.

Un CT triphasé comprenant une phase artérielle, une phase veineuse portale et une phase de lavage tardif a été réalisé pour les patients présentant des taux élevés d’AFP et les patients présentant des lésions focales hépatiques sur l’US abdominale pour confirmer le diagnostic de CHC.

Analyse statistique

Nos données sont codées et vérifiées avant la saisie des données. Le programme informatique Statistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) est utilisé pour analyser les données recueillies. Les données sont exprimées en moyenne ± SD et les chiffres en pourcentage. Le test t de Student est utilisé pour déterminer la signification de la variable numérique. La valeur P est considérée comme significative si P<0,05 et non significative si P>0,05.

Résultats

Caractéristiques de base des patients

Nous avons analysé les données de 350 patients consécutifs atteints de cirrhose hépatique liée au VHC qui ont été traités avec des antiviraux à action directe entre mars 2016 et mars 2019 et la durée de suivi après l’initiation du traitement antiviral à action directe a été (12-30 mois). L’âge des patients (58,11 ± 7,48) et 55,4% des patients étaient des hommes. Pas moins de 30,3 % des patients étaient atteints de diabète sucré (D.M.), et 84,3 % des patients sont naïfs. La médiane et l’étendue de la PCR sont de 511 897 (52-815 000 000). Au total, 283 (80,9%) patients sont en classe A de CP, 66 (18,9%) en classe B de CP et 1 (0,3%) en classe C de CP au début du traitement et le score MELD médian est de 9 (6-18). Au début du traitement, le taux moyen de bilirubine est de 1,18 ± 0,64 mg/dL, le nombre moyen de plaquettes est de 138,54 ± 63,01/mm3, et le taux moyen d’albumine est de 3,51 ± 0,56 mg/dL. L’ascite est présente chez 12,3% des patients et l’encéphalopathie hépatique chez 2,6% des patients. Les caractéristiques de base de la population étudiée sont présentées dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1 Caractéristiques de base des patients étudiés

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Tableau 2 Caractéristiques cliniques et biochimiques des patients SVR avant et après le traitement

Résultat du traitement

Trois cent vingt-cinq.neuf patients sur 350 (94%) ont atteint la RVS, tandis que 21 (6%) des patients n’ont pas atteint la RVS (Tableaux 2 et 3). Aucun effet indésirable grave n’a été détecté, hormis les maux de tête et la fatigue, chez les patients qui ont répondu au traitement par le paracétamol. En revanche, quelques patients ayant reçu de la ribavirine ont développé une anémie modérée, qui s’est ensuite améliorée après avoir diminué la dose de ribavirine.

Tableau 3 Données cliniques des patients SVR et non-SVR avant et après traitement

Évolution de la fonction hépatique

Amélioration significative des enzymes hépatiques (valeur P 0.000*), des taux de bilirubine et d’albumine (valeur P 0,000*), et de la numération plaquettaire sont remarquées (valeur P 0,000*). De même, une amélioration significative du score de l’enfant a eu lieu, où le patient de l’enfant A est à 88,6% et celui de l’enfant B à 10,9% (Tableau 2). Un seul patient est passé de l’enfant B à l’enfant C sans amélioration notable du score MELD.

L’alpha-fœtoprotéine a augmenté après le traitement chez les patients non-SVR par rapport aux patients avec SVR (valeur P 0,014*), mais ce résultat peut être dû à une large plage médiane avec une valeur élevée chez un patient qui a développé un CHC plus tard après le traitement avec une médiane (5,0 (0,1-5987,0)), alors que la médiane avant le traitement est de 8.1 (0,1-49,0).

Il n’y a pas de différence significative dans les deux scores CP (valeur P =0,061) et MELD (valeur P=0,688) entre les deux groupes de patients avec SVR et ceux avec non-SVR.

Carcinome hépatocellulaire

Vingt-deux (6,7%) patients avec SVR ont développé un CHC et 5 (23,8%) patients avec non-SVR ont développé un CHC, avec une différence significative entre eux. Tous les CHC chez les patients non-SVR sont apparus dans les 10 premiers mois après la fin du traitement, tandis qu’environ 55% des CHC sont apparus chez les patients avec SVR dans les 12 premiers mois et environ 45% des CHC sont apparus dans la 2ème année de suivi. La taille des nodules était de (1-4 cm) et 2 patients ont développé des nodules hépatiques multiples. La moyenne ± SE pour le développement du CHC est de 22,89 ± 0,24 et avec (22,42-23,36) IC 95% (Tableau 4, Figure 1). Les caractéristiques des patients atteints de CHC sont énumérées dans le tableau 5. Les patients qui sont découverts comme ayant un CHC sont référés au Conseil de l’hépatome dans l’hôpital du foie Alrajhi, Université d’Assiut pour une évaluation plus approfondie et une ligne appropriée pour la gestion.

Tableau 4 Occurrence de-Novo du CHC après traitement chez les patients SVR et non-SVR

Tableau 5 Caractéristiques des patients atteints de CHC avec SVR et non-SVR

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survenue du CHC après traitement.

Discussion

La thérapie de l’hépatite C a radicalement changé depuis 2013. Les antiviraux à action directe contre l’infection par le VHC sont de nouveaux médicaments oraux, dotés d’une puissante activité antivirale, très efficaces, relativement sûrs et bien tolérés, qui peuvent être utilisés pour tous les patients atteints d’une infection chronique par le VHC, y compris ceux qui présentent une maladie hépatique plus avancée et compliquée,11 ce qui a été une préoccupation majeure pour les hépatologues au cours des dernières décennies.12 Les infections par le génotype 4 sont observées en Afrique et au Moyen-Orient, avec un taux plus élevé en Égypte, en particulier.13 Le taux de réponse aux DAA dans les infections de génotype 4 semble être élevé dans certaines études du monde réel, indépendamment du statut de la cirrhose.14

La résolution de l’infection par le VHC chez ces patients suscite de grands espoirs quant à la possibilité de prévenir les complications les plus graves de la cirrhose du foie, y compris le développement du CHC.

Des données controversées ont émergé sur la survenue/récurrence du CHC après l’éradication du VHC par les DAA. La plupart des rapports proviennent d’études monocentriques, rétrospectives et d’observation, avec des différences dans les caractéristiques des patients et la durée du suivi,2 alors que plusieurs grandes études de cohorte ont depuis démontré que la RVS induite par les AAD est associée à un risque réduit de survenue de CHC.15-17 Dans d’autres études, une augmentation inattendue du taux de récurrence et de survenue de CHC chez les patients atteints de VHC traités par une association d’AAD a été rapportée, soulevant certaines inquiétudes quant à un possible rôle indirect des nouveaux médicaments antiviraux.10,18-20

En raison de ce débat, nous avons essayé dans cette étude actuelle d’évaluer l’impact des DAA sur les patients atteints de cirrhose du foie dans notre localité en ce qui concerne le résultat et le développement du CHC.

Dans notre étude, la SVR est dans 94% du patient inclus qui en accord avec de nombreuses études, Calvaruso et ses collègues ont rapporté que la SVR est 95.L’essai ALLY-1 examine les effets du Daclatasvir/Sofosbuvir avec la ribavirine chez les patients atteints de cirrhose avancée, y compris la cirrhose décompensée, dans 5 des 6 principaux génotypes du VHC, seul le génotype 5 n’étant pas représenté. Ils ont noté une réponse élevée au traitement en cas de cirrhose Child-Pugh A ou B (93%) ; la RVS est de 100% chez les patients de génotype 4.22

Dans notre étude, le DM est chez 30,3% des patients étudiés ; de multiples études à travers le monde ont montré une association épidémiologique entre le VHC et le diabète sucré de type 2 (DT2). Les données de la National Health and Nutrition Examination Survey de près de 10 000 patients entre 1988 et 1994 ont montré que les adultes de 40 ans ou plus infectés par le VHC sont presque quatre fois plus susceptibles d’avoir un diabète concomitant que ceux qui ne sont pas infectés par le VHC.23 Dans une étude de suivi cas-témoins de >1000 patients, Mehta et ses collègues ont également démontré que chez les patients présentant des facteurs de risque de syndrome métabolique, la présence d’une infection chronique par le VHC a multiplié par 11 le risque de développement d’un DT2 sur une période de suivi de 9 ans.24 En Italie, une étude portant sur 564 patients non cirrhotiques infectés par le VHC et appariés à des témoins non cirrhotiques infectés par le virus de l’hépatite B a démontré un taux de prévalence accru du DT2 de 12 % contre 4,9 % chez les témoins (P = 0,008).25

En ce qui concerne la fonction hépatique, notre étude montre une amélioration significative du CP, sans amélioration des scores MELD, alors que Berge et ses collègues dans leur étude n’ont pas montré d’amélioration significative du CP et des scores MELD, ce qui peut être dû au fait que les scores avant traitement sont déjà bas14. Nous avons constaté qu’il y a une amélioration statistiquement significative du nombre de plaquettes et du taux d’albumine comme les résultats de l’étude de Berge.26

Les patients qui ont atteint la SVR ont montré une réduction significative de la fréquence des épisodes d’encéphalopathie hépatique, une amélioration de la gestion de l’ascite.

Le CHC dé-novo est survenu chez 22 des 329 (6,7%) patients avec SVR et chez 5 des 21 (23,8%) patients avec non-SVR. Tous les CHC chez les patients non-SVR sont apparus dans les 10 premiers mois après la fin du traitement, alors qu’environ 55% des CHC sont apparus chez les patients avec SVR dans les 12 premiers mois avec 3,6% des patients étudiés et environ 45% des CHC sont apparus dans la 2ème année de suivi. Ce résultat est en accord avec Conti et ses collègues qui ont analysé rétrospectivement la survenue du CHC chez les patients compensés qui ont obtenu une RVS après un traitement sans IFN avec une cirrhose sans antécédents de cancer du foie et ils ont trouvé que le taux de survenue du CHC est de 3,1% dans les 6 premiers mois après le traitement.19 Romano et ses collègues en 2018 ont étudié un large échantillon de patients traités dans plusieurs centres en Italie avec un suivi médian de 17,4 mois, iLe taux de survenue de CHC pendant cette période dans la sous cohorte de patients cirrhotiques était le même (ou même inférieur) à celui attendu sans traitement antiviral. Ils ont conclu que l’incidence du CHC avait significativement chuté après la première année et la raison de ce phénomène n’est pas claire, mais elle pourrait être liée à une plus grande réduction de l’inflammation intra-hépatique à plus long terme après l’arrêt du traitement antiviral27.

Dans une analyse des données d’une grande étude prospective de patients atteints de cirrhose compensée ou décompensée associée au virus de l’hépatite C, Calvaruso et al ont constaté que la RVS au traitement DAA a diminué l’incidence du CHC sur un suivi moyen de 14 mois21.

Les résultats de cette étude indiquent que la survenue de CHC est significativement plus élevée chez les patients non SVR et la bonne réponse au traitement est protectrice et diminue la survenue de CHC dans la 2e année de suivi peut être due à une plus grande réduction de l’inflammation intra-hépatique à plus long terme après l’arrêt du traitement antiviral comme l’ont dit Romano et son collègue27.

Conclusion

Le traitement des patients LC liés au VHC avec le sofosbuvir et le daclatasvir avec ou sans ribavirine pendant 3 ou 6 mois montre une SVR élevée et une amélioration significative du score CP, mais toujours un risque de CHC même s’ils sont traités et devraient être suivis régulièrement selon les programmes de dépistage avec une attention particulière et méticuleuse pour ceux qui n’ont pas de SVR.