Modèles animaux
Le VIH-1 peut être transmis aux chimpanzés590,591 et aux macaques à queue de cochon (Macaca nemestrina), mais aucun de ces modèles ne peut reproduire la pathologie du sida humain. Le VIH-1 peut également se répliquer chez des souris transgéniques immunodéficientes greffées avec des tissus lymphoïdes de fœtus humains (souris « SCID-hu ») ou avec des leucocytes de sang périphérique humain adulte (souris « hu-PBL-SCID »)592 ou chez des souris immunodéficientes humanisées greffées avec des cellules souches hématopoïétiques de sang de cordon humain593.-Plus récemment, des souris humanisées ont été utilisées pour étudier l’efficacité d’anticorps bNAbs délivrés par des vecteurs dans la prévention de l’infection par le VIH.596,597
Le SIVmac est facilement transmis et provoque aisément le SIDA chez les macaques rhésus, en particulier chez ceux de l’Inde.598,599 En effet, l’infection des macaques par le SIVmac récapitule les effets pathogènes du VIH-1 chez l’homme et constitue le modèle animal le plus fiable pour tester les thérapies antivirales et les vaccins candidats contre le VIH-1 disponibles aujourd’hui600.-Comme pour le VIH-1, les premières cibles cellulaires du SIV sont les lymphocytes T CD4+ CCR-5+ dans le tissu lymphoïde du tractus génital et dans le GALT, qui présente des caractéristiques anatomiques et fonctionnelles uniques qui en font un réservoir majeur pour la séquestration, la persistance et la réplication continue du virus227. Le pourcentage de cellules T CD4+ dans la lamina propria de l’intestin de macaques infectés par le SIV a considérablement diminué, passant de 67 % chez les animaux non infectés à 6 % 21 jours après l’infection.189,604-La transmission muqueuse du VIH peut également être modélisée dans le système SIV-macaque rhésus, y compris la transmission du virus associée aux cellules.610-612
Les charges virales plasmatiques au pic de l’infection primaire par le SIV et au point de consigne pendant l’infection chronique par le SIV chez les macaques correspondent à celles observées chez les humains infectés par le VIH-1.611 Certains animaux maintiennent des charges virales élevées et évoluent rapidement vers le SIDA, comme les humains qui progressent rapidement, tandis que d’autres contiennent la virémie spontanément et évoluent lentement vers la maladie, comme les humains infectés par le VIH-1 qui ne progressent pas à long terme, ou ceux qui maintiennent des charges virales à peine détectables sans traitement, comme les contrôleurs humains.613 On a identifié plusieurs haplotypes du CMH de classe I chez le singe, comme Mamu-A*01, Mamu-B*08 et Mamu-B*17, qui sont en corrélation avec le contrôle d’élite des charges virales et la résistance relative des animaux à la progression vers le SIDA induit par le SIV,614,615 comme cela a été observé chez les humains avec les haplotypes HLA-B*27, HLA-B*57 ou HLA B*58, chez les contrôleurs du VIH et les contrôleurs d’élite452,616.-622
Il n’existe cependant qu’un nombre limité d’isolats de SIV pouvant être utilisés pour tester la protection entre des souches virales génétiquement diverses, ce qui constitue un obstacle majeur pour tout essai sur le terrain d’un vaccin contre le VIH. De plus, en raison d’une différence totale entre l’antigénicité du SIV et celle du VIH-1 Env, le modèle SIV/macaque ne permet pas d’évaluer le rôle des anticorps neutralisants spécifiques du VIH dans la protection induite par le vaccin623. Pour pallier cette difficulté, on a créé des virus chimériques SIV/HIV capables de se répliquer, appelés SHIV, qui combinent les gènes env-tat et rev du VIH-1 avec les gènes gag-pol-vif et nef du SIVmac et qui se répliquent à des titres élevés chez les singes cynomolgus et rhésus624,625. Les passages en série de ces virus hybrides chez les singes peuvent conduire à l’émergence de souches stables de SHIV pathogènes capables d’induire une déplétion des cellules T CD4+ et le SIDA chez les animaux, comme le SHIV89.6P, un virus X4626,627 ou le SHIVSF162P3, un virus R5628. La transmissibilité relative d’un SHIV de clade C R5 (SHIV-1157ipd3N4) par différentes voies muqueuses s’est avérée parallèle au risque relatif de transmission sexuelle chez l’homme, le défi rectal nécessitant le moins de virus, suivi des voies vaginales puis orales,629 comme observé chez l’homme.630-633
Par conséquent, le modèle SHIV/macaque est largement utilisé pour les tests précliniques des vaccins candidats contre le VIH. Paradoxalement, cependant, les SHIV X4 hautement virulents, tels que SHIV89.6P, sont relativement faciles à contrôler par la vaccination, ce qui met en doute leur validité en tant que modèle pour l’efficacité des vaccins contre le VIH, en particulier lorsque le point final est le contrôle de l’infection.226,602,623,634
Les modèles de singes souffrent du fait qu’une très forte dose de virus est généralement utilisée pour stimuler les animaux dans les expériences d’efficacité de la protection vaccinale, de manière à obtenir une prise de 100% du virus dans le groupe placebo après une seule exposition. Ces doses sont supérieures à la quantité de virus présente dans les expositions naturelles chez l’homme.635,636 Cette difficulté a été éliminée par l’utilisation de provocations muqueuses répétées à faible dose, après qu’il ait été démontré que les provocations à faible dose de SIV (10-50 TCID50 ) entraînaient la même cinétique virale et immunologique de l’infection qu’une provocation à forte dose.637 Plus récemment, il a été démontré que la protection chez les macaques ayant des candidats analogues à un vaccin contre le VIH évalué dans des essais cliniques dépendait de la dose de SIV lors de l’exposition au défi.638
Une variable dans le domaine du vaccin contre le VIH liée à l’utilisation de modèles SIV et SHIV qui bénéficierait d’une standardisation est la définition de la « protection » dans le contexte des études de vaccin et de défi. S’il est clair qu’une prévention complète de l’infection est synonyme de protection, c’est moins clair lorsque la mesure de l’efficacité protectrice est la suppression de la charge virale, ou la réduction du risque d’acquisition par exposition suite à des provocations virales répétées.639 Une autre limitation des modèles de singe provient du nombre généralement faible d’animaux qui peuvent être utilisés dans les expériences de vaccination, dont les résultats n’ont donc souvent pas une signification statistique suffisante.