Modèles à compartiment unique et multiple de la distribution des médicaments

Ce chapitre répond à des parties de la section B(i) du Syllabus primaire du CICM 2017, qui attend du candidat à l’examen qu’il  » explique le concept de modélisation pharmacocinétique des modèles à compartiment unique et multiple « . Cette attente ne s’est jamais matérialisée sous la forme d’une question d’examen écrite, mais dans le Viva 7 du premier examen de 2010, les candidats malchanceux ont été invités à dessiner une courbe de concentration en temps pour un bolus de fentanyl, ce qui aurait pu conduire à une discussion sur les modèles à compartiments.

En bref :

• Les modèles à compartiments simulent l’absorption, la distribution et l’élimination des médicaments.
• Ils constituent une simplification excessive commode utilisée pour prédire la concentration d’un médicament à un moment donné dans un fluide corporel ou un tissu donné.
• Un modèle à un seul compartiment est le moins précis, car il suppose une distribution homogène du médicament dans le corps.
• Un modèle à trois compartiments est le plus utile pour les substances anesthésiques car il discrimine les tissus à redistribution rapide (muscle) et les tissus lents (graisse)
• L’effet net de l’existence de plusieurs compartiments est qu’il y a une phase initiale de distribution rapide, suivie d’une phase d’élimination plus lente pendant laquelle la concentration est maintenue par redistribution à partir des réserves de médicament dans les tissus.
• Chaque phase a sa propre demi-vie ; habituellement, la demi-vie « globale » citée par les manuels est la demi-vie de la plus lente des phases, ce qui tend à surestimer massivement la demi-vie « réelle » d’un médicament hautement liposoluble.
• Ajouter plus de compartiments n’améliore pas nécessairement la valeur prédictive du modèle
• Tous les modèles ont des limites, comme l’hypothèse que la clairance se produit uniquement à partir du compartiment central « sang ».

Matériel de lecture officiel

« Pharmacokinetics made easy » par Birkett et Australian Prescriber est le manuel officiel pour ce sujet qui est listé par le collège dans le nouveau curriculum. Auparavant, aucun texte spécifique sur la pharmacocinétique n’était suggéré, mais les quelques QSA du passé qui proposaient une référence de manuel spécifique semblaient avoir favorisé Goodman &Gillman.

Cependant, ce manuel laisse beaucoup à désirer en termes de profondeur, étant simplement un guide de poche de 129 pages. Pour le candidat à l’examen qui manque de temps, cette longueur est beaucoup trop importante, et quelque chose de plus rapide sera nécessaire. Pour la personne qui a besoin d’une compréhension approfondie, qui n’est pas stressée par les examens et qui a une patience infinie, quelque chose de plus détaillé s’impose. En bref, le texte recommandé est probablement suffisant pour faire votre propre résumé de bachotage de courte durée, mais il ne peut pas doter le lecteur d’un profond sentiment d’unicité avec la pharmacocinétique.

Pour la modélisation de compartiment spécifiquement, « Pharmacokinetics made easy » va certainement être quelque peu inutile. Si vous recherchez « compartiment », vous obtenez deux résultats, dont aucun n’est particulièrement informatif (l’un se trouve être le chapitre d’introduction). Le véritable passionné de pharmacocinétique s’immergera plutôt dans la tourbière empestée de « Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care » de Peck & Hill. Là, à la page 63 de la 3e édition, après treize pages de calcul pur et dur, les auteurs arrivent enfin à un point où ils estiment que le lecteur est prêt à discuter des modèles de compartiment. Si ce niveau d’agression mathématique est insuffisant pour le lecteur, il peut trouver sa dose dans Compartment models de Blomhøj et al (2014), qui compte une quarantaine de pages. Enfin, si l’on est toujours insatisfait par ce niveau de détail, je ne peux que recommander Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics par Machera et Iliadis, qui est le volume 30 de la collection Interdisciplinary Applied Mathematics.

Compartments in pharmacokinetics

Il n’existe pas de compartiment dans la réalité. On ne peut pas s’attendre à ouvrir l’abdomen et à y trouver le compartiment des graisses, rempli de médicaments lipophiles. Au lieu de cela, les compartiments sont des constructions mathématiques pratiques qui nous aident à modéliser la distribution des médicaments.

Une définition pratique du « compartiment » pour les besoins de l’examen pourrait être:

« Un compartiment pharmacocinétique est un concept mathématique qui décrit un espace dans le corps qu’un médicament semble occuper. Il n’est pas nécessaire qu’il corresponde à un espace anatomique ou à un volume physiologique spécifique ».

De cette façon, un modèle de compartiment est une construction mathématique pratique qui nous permet d’envisager intuitivement le comportement d’une substance lorsqu’elle est perfusée à un patient. Le modèle lui-même semble en fait être né de la nécessité de mesurer les compartiments, comme dans le cas de cet article d’Aldo Rescigno (1960) qui discute du développement d’une « fonction qui permet de calculer le devenir du matériau marqué dans un compartiment, soit à partir du devenir dans un autre compartiment, soit à partir de l’entrée du matériau marqué dans le système ».

Le modèle à compartiment unique

Voici un seau.

Ce seau est votre patient. Dans ce seau, un médicament a été ajouté. Le médicament est instantanément et complètement dispersé dans tous les coins du seau et est ensuite distribué de manière homogène dans tout le volume.

Il est ensuite éliminé de ce volume à un taux constant dépendant de la concentration (c’est-à-dire que pour chaque unité de temps arbitraire, 50% du médicament est éliminé du compartiment).

Il est clair que ce n’est pas ce qui se passe dans la réalité clinique, mais en tant que modèle, cette expérience de pensée est précieuse. Il illustre certains concepts importants. Le volume au temps zéro est le volume de distribution (Vd) – pour ce médicament ce volume est de 1g/L. La vitesse d’élimination est décrite par la constante de vitesse d’élimination, k. Dans ce cas, k=0,5 (c’est-à-dire que 50% du médicament est éliminé du compartiment par unité de temps). Classiquement, l’unité de temps utilisée pour k est la minute. La clairance (Cl) du médicament de ce compartiment unique est donc décrite par l’équation (k ×Vd).

Il existe des classes entières de médicaments pour lesquelles la pharmacocinétique est bien prédite par un modèle à compartiment unique. Par exemple, les médicaments très hydrophiles qui sont confinés dans l’eau du corps ont généralement une pharmacocinétique à compartiment unique. Les aminoglycosides en sont un excellent exemple. Ils ne pénètrent pratiquement pas dans les tissus et sont essentiellement confinés au volume de liquide extracellulaire (en fait, intravasculaire).

Cependant, pratiquement aucun des médicaments anesthésiques que vous utiliserez ne peut être décrit avec précision par ce modèle. Compliquons maintenant les choses en ajoutant un autre compartiment.

Le modèle à deux compartiments

De nouveau, la même dose de médicament est administrée dans le même compartiment. Appelons-le le compartiment « central ». Il y a maintenant aussi un compartiment « périphérique » dans le système. Bien que le médicament soit toujours distribué instantanément et de manière homogène dans tout le compartiment central, il se diffuse maintenant aussi progressivement dans (et hors de) le compartiment périphérique.

Supposons que chaque compartiment a le volume de 1L. Que le taux de diffusion soit à nouveau quelque chose comme 0,1 (c’est-à-dire que 10% du médicament du compartiment central aura diffusé dans le compartiment périphérique au cours d’une unité de temps). S’il n’y a pas d’élimination, les compartiments atteignent l’équilibre. Si l’on prélève le compartiment central, la concentration du médicament sera mesurée à 0,5g/L.

Tout ceci en l’absence d’élimination. Si le médicament était éliminé du compartiment central à une vitesse dépendant de la concentration, on introduit plus de complexité dans le modèle. Supposons maintenant que le taux de diffusion entre les compartiments soit plus rapide que le taux d’élimination. Le graphique de concentration présentera désormais deux phases distinctes : une diffusion initiale rapide et une élimination tardive lente.

Ceci nous conduit au graphique d’allure familière du déclin bi-exponentiel, avec deux phases distinctes de changement de la concentration du médicament :

• La phase de distribution est la baisse initiale rapide de la concentration sérique du médicament
• La phase d’élimination est la baisse lente de la concentration du médicament, soutenue par la redistribution du médicament à partir des réserves tissulaires.

On peut voir comment cette modélisation se prête à une complexité toujours plus grande. Considérant que chaque petite lacune de fluide dans le corps humain peut être considérée comme son propre compartiment individuel, on peut devenir assez fou en essayant de modéliser précisément la pharmacocinétique. Pour ne pas perdre la raison, il faut simplifier les choses et les rendre plus faciles à comprendre pour l’esprit humain. Par exemple, en pratique, en anesthésie, il n’est généralement nécessaire de considérer que trois compartiments : le sang, les tissus maigres et la graisse.

Le modèle à trois compartiments

Considérez un médicament hautement liposoluble. Lorsqu’il est administré en bolus, il se distribue rapidement dans tous les tissus, y compris les muscles maigres et les graisses. Cependant, le muscle maigre contient peu de graisse et constitue donc un mauvais réservoir de stockage pour le médicament. Le médicament est éliminé de ce compartiment à peu près au même rythme que dans le sang. En revanche, le compartiment adipeux absorbe une grande quantité de médicament. Après un certain temps, une grande partie du médicament a été éliminée du sang circulant et du tissu maigre ; à ce stade, le compartiment adipeux commence à agir comme une source de médicament, complétant les niveaux sériques au fur et à mesure de l’élimination.

C’est donc le graphique du modèle à trois compartiments. Dans ce scénario, il y a trois phases distinctes : la distribution, l’élimination et la libération lente dans les tissus.

La phase de distribution se termine lorsque les concentrations atteignent leurs pics dans les compartiments périphériques.

Appeler la phase suivante la « phase d’élimination » est probablement incorrect, mais il s’agit d’une période pendant laquelle le principal effet sur la concentration du médicament est en fait l’élimination. Cette phase se termine lorsque la concentration du compartiment lent devient supérieure à la concentration tissulaire et que la clairance totale est ralentie par la redistribution progressive du médicament dans le compartiment sanguin.

La dernière phase est appelée la phase « terminale », aussi parfois appelée par confusion phase d’élimination. En réalité, pendant cette phase, l’élimination est plutôt lente car la concentration du médicament dans le compartiment central est minimale. Le principal facteur déterminant qui affecte la concentration du médicament pendant cette phase est la redistribution du médicament stocké hors du compartiment lent.

Ce genre de graphique complexe est appelé une courbe polyexponentielle, car la courbe a plusieurs exposants.

Une fonction polyexponentielle peut être décrite mathématiquement comme la somme de tous ses exposants :

C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt

où

• t est le temps depuis le bolus
• C(t) est la concentration du médicament
• A, B et C sont des coefficients qui décrivent les fonctions exponentielles de chaque phase
• α, β et γ sont des exposants qui décrivent la forme de la courbe pour chaque phase

La courbe à trois phases a des implications pour prédire et décrire les demi-vies des médicaments.

Chacune des trois phases a son propre gradient distinct, qui décrit la « demi-vie » du médicament pendant cette phase de distribution. Il est évident que tôt après le bolus, la demi-vie sera très courte. Cependant, la demi-vie totale (« terminale ») du médicament peut être très longue (c’est-à-dire la phase de distribution qui culmine avec l’élimination finale de tout le médicament par les mécanismes de clairance).

Quelle demi-vie est la plus importante ? Habituellement, les manuels médicaux vous donnent naïvement la demi-vie la plus longue, qui est généralement la demi-vie terminale et qui surestime souvent massivement la durée de l’effet d’un médicament dans l’organisme. A une demi-vie terminale après un bolus de thiopentone par exemple, il n’y a presque plus de médicament dans le sang, et certainement peu d’effet résiduel du médicament.

Extension ad absurdum

Il est possible de se laisser séduire par l’élégance mathématique et physiologique de la modélisation à compartiments multiples et de créer des modèles de plus en plus complexes. En voici un de Gerlowski et Jain (1983)

C’est sûr, cela a l’air de faire joliment autorité. En regardant ce modèle, vous pourriez vous gonfler de confiance, pensant qu’il va prédire le comportement de votre médicament avec un haut degré de précision. Malheureusement, ce n’est qu’une illusion. Considérez :

• Vous devez prédire avec précision le taux de diffusion vers tous ces organes
• Vous devez prédire l’affinité de ces organes et tissus pour le médicament
• Vous devez soit supposer un flux sanguin stable vers eux, soit modéliser les changements du flux sanguin pour refléter avec précision ce qui se passe dans l’organisme
• Vous devez tenir compte de ce qui pourrait se produire en cas de stress physiologique, comme dans une maladie grave, qui affecte toutes les variables susmentionnées
• Pour tester votre modèle, vous devrez soit collecter des échantillons de tissus humains (bonne chance pour convaincre vos volontaires sains), soit faire des expériences sur des animaux (dans ce cas, bonne chance pour mettre vos résultats à l’échelle des proportions humaines)

Ainsi, à chaque étape, la complexité accrue du modèle entraîne une augmentation de l’imprécision, avec – selon certains – un bénéfice minimal en termes d’informations supplémentaires ou de précision prédictive. En termes d’utilité du modèle par dollar dépensé, le retour sur investissement plafonne rapidement avec les modèles pharmacocinétiques complexes, et une entreprise pharmaceutique ne va certainement pas payer pour quelque chose comme la monstruosité de Gerlowski/Jain présentée ci-dessus. En dehors de ces considérations mercenaires grossières, le principe de conservation de l’effort vous dicte d’utiliser le modèle le plus simple qui est encore raisonnablement bon pour prédire le comportement de votre médicament.

Représentations des modèles à compartiments multiples

Le schéma ci-dessous a été emprunté à Gupta et Eger, 2008. Il s’agit d’un exemple de modèle « hydraulique » de distribution pour les agents anesthésiques. En tant que tel, c’est un bel exemple. Le patient est représenté comme une série de seaux interconnectés, ce qui permet d’apprécier visuellement la capacité relative de chaque compartiment. Pour autant que je sache, ce diagramme (utilisé dans un article de 2008) provient du chapitre d’Eger dans le manuel de Papper et Kitz de 1963. Edmond Eger a dû coécrire le deuxième article avec Gupta 45 ans plus tard, au cours de sa carrière incroyablement longue (l’homme a apparemment plus de 500 publications). Le diagramme lui-même est si bon qu’il mérite d’être reproduit dans sa forme originale. Il y a même une petite pieuvre qui se cache dans le réservoir d’anesthésiant.

C’est un excellent exemple de la façon de représenter efficacement l’information visuelle, et devrait être tenu comme un modèle pour la conception graphique médicale. Cependant, le candidat à l’examen qui manque de temps aura besoin de quelque chose de plus simple.

Le candidat à l’examen a deux besoins spécifiques d’un modèle de distribution de compartiments :

• Il doit contenir toutes les informations importantes, c’est-à-dire . tout ce que les examinateurs auront besoin de voir à partir d’une démonstration
• Il doit pouvoir être dessiné rapidement, car il peut être nécessaire de le reproduire lors d’une soutenance
• Il doit être simple pour que des personnes au talent nul puissent le reproduire de manière fiable dans une situation de stress

Les représentations suivantes sont donc d’usage courant pour le public démuni des examinateurs :

Cette représentation grossière a aussi l’avantage d’être un emblème historiquement classique de la pharmacocinétique. Facile à dessiner à la main, elle était également facile à dessiner au tableau noir à l’époque d’avant les ressources d’apprentissage autodidacte en ligne et FOAM. En tant que telles, ces images évoqueront chez l’examinateur âgé des souvenirs chaleureux d’auditoriums poussiéreux et l’odeur de la poussière de craie. En bref, cela devrait être considéré comme le moyen le plus efficace de décrire le modèle à compartiments multiples de la distribution des médicaments dans le cadre d’un examen formel.

Dans ce modèle, les volumes sont identifiés de manière prévisible comme V (V1 à V3 pour le modèle à trois compartiments). Si vous vous sentez particulièrement généreux, vous pouvez également ajouter le site d’effet, qui est un compartiment minuscule mais qui contribue à quelque chose (c’est après tout la cible du médicament) et qui est conventionnellement représenté par Ve. La cinétique de distribution d’un compartiment à l’autre est généralement décrite par Kxy, où x est le compartiment à partir duquel le médicament est distribué et y est le compartiment vers lequel le médicament est dirigé. De cette manière, la distribution d’un bolus du compartiment central V1 vers le compartiment périphérique V2 serait étiquetée comme K12.

Le bolus de fentanyl comme exemple de modélisation à compartiments multiples

La viva 7 de la première épreuve de 2010 demandait aux candidats de « tracer la courbe concentration-temps pour un bolus intraveineux de fentanyl ». Bien que les mots magiques « compartiment » et « modèle » n’aient jamais été utilisés par les examinateurs, c’était une excellente occasion pour cet auteur de faire appel au fentanyl comme exemple d’un médicament qui nécessite une modélisation pharmacocinétique complexe.

Voici un excellent graphique tiré d’une étude de 1981 sur les rats par Hug et Murphy.

Des rats mâles (environ 50 d’entre eux) ont reçu une dose de 50μg/kg de fentanyl par la veine de la queue, puis six à la fois ont été sacrifiés à chaque intervalle de temps. Sur ce court laps de temps, la concentration plasmatique démontre un schéma classique de distribution en deux phases, avec une demi-vie de distribution très courte (α = 7,9 min) et une demi-vie d’élimination beaucoup plus longue (β = 44,5 min). Les concentrations tissulaires démontrent clairement une distribution précoce et rapide dans les graisses, suivie d’une redistribution et d’une élimination plus lente qui se produit à peu près au même rythme dans chaque compartiment.

Pour conclure, cette dernière image de Hug et Murphy serait le graphique rapide idéal à reproduire lors de la viva, car il intègre également la demi-vie γ terminale incroyablement lente du fentanyl, qui est due à sa redistribution hors du compartiment adipeux et qui peut prendre des heures.

On peut sortir ce graphique pour illustrer le modèle à trois compartiments très facilement, car il y a un processus de distribution clair en trois phases. Dans des circonstances idéales, on ne devrait pas prendre plus de 5 minutes avec leur explication.

Limites de la modélisation des compartiments

La représentation de la distribution des médicaments à l’aide de la modélisation mathématique des compartiments a diverses limites, qui sont en partie pragmatiques et en partie les conséquences de diverses hypothèses que nous faisons sur la pharmacocinétique.

Par exemple, certaines des hypothèses et des sophismes courants sont les suivants :

1) Que le compartiment central est le seul compartiment à partir duquel le médicament est éliminé. Bien sûr, ce n’est pas le cas, comme par exemple dans le cas du cisatracurium où le médicament se dégrade spontanément quel que soit l’endroit où il se trouve dans le corps, c’est-à-dire que l’élimination a lieu dans de nombreux compartiments simultanément.

2) Que le modèle multicompartiments est plus précis plus il a de compartiments. Bien sûr, ce n’est pas le cas, et souvent les données de concentration plasmatique dérivées d’un modèle à deux compartiments correspondent aux données empiriques au moins aussi bien que la prédiction multicompartimentale. Par exemple, Levy et al (1969) ont trouvé que la concentration plasmatique du LSD était très bien prédite en utilisant seulement deux compartiments, et qu’il était « virtuellement impossible, dans la plupart des cas, de distinguer entre un système à deux compartiments et un système pharmacocinétique plus complexe sur la base des seules concentrations plasmatiques ». Pour mémoire, les auteurs ont administré 2μg/kg de LSD à cinq volontaires et ont ensuite mesuré leur capacité à résoudre des problèmes de mathématiques.

3) Le modèle mathématique peut inclure divers compartiments (par exemple le cerveau), mais il peut être très peu pratique de vérifier la concentration de médicament dans ce compartiment en le prélevant (par exemple par biopsie cérébrale). Nous finissons par nous fier à des échantillons provenant de compartiments plus facilement accessibles (par exemple, le plasma sanguin), mais comme mentionné ci-dessus, les modèles à compartiments multiples et les modèles à deux et trois compartiments sont pratiquement indiscernables lorsque vous ne prélevez que du plasma, ce qui rend la modélisation d’organes spécifiques très peu fiable.