Navelbine

Mises en garde

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Myélosuppression

La myélosuppression, qui se manifeste par une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie, survient chez les patients recevant la NAVELBINE en monothérapie et en association avec le cisplatine . La neutropénie est la principale toxicité limitant la dose de NAVELBINE. Une neutropénie de grade 3-4 est survenue chez 53% des patients traités par NAVELBINE à 30 mg/m² par semaine. Un ajustement de la dose en raison d’une myélosuppression est survenu chez 51% des patients (étude 2). Dans les essais cliniques avec NAVELBINE administré à 30 mg/m² par semaine, la neutropénie a entraîné des hospitalisations pour pyrexie et/ou septicémie chez 8 % des patients. Un décès dû à une septicémie est survenu chez 1 % des patients. Les nadirs de neutropénie surviennent entre 7 et 10 jours après l’administration, la récupération du nombre de neutropénies survenant généralement dans les 7 à 14 jours suivants.

Surveiller les numérations sanguines complètes avant chaque dose de NAVELBINE. Ne pas administrer NAVELBINE aux patients dont le nombre de neutrophiles est <1 000 cellules/mm³. Les ajustements de la posologie de NAVELBINE doivent être basés sur la numération des neutrophiles obtenue le jour du traitement .

Toxicité hépatique

Des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse se manifestant par une élévation de l’aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubine surviennent chez les patients recevant NAVELBINE en monothérapie et en association avec des agents cytotoxiques. Évaluer la fonction hépatique avant l’initiation de NAVELBINE et périodiquement pendant le traitement. Réduire la dose de NAVELBINE pour les patients qui développent des élévations de la bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure de la normale .

Sévère constipation et occlusion intestinale

Un iléus paralytique sévère et fatal, une constipation, une occlusion intestinale, une nécrose et une perforation surviennent chez les patients recevant NAVELBINE. Instituer un régime intestinal prophylactique pour atténuer la constipation potentielle, l’obstruction intestinale et/ou l’iléus paralytique, en considérant un apport adéquat en fibres alimentaires, l’hydratation et l’utilisation systématique de ramollissants de selles.

Extravasation et lésion tissulaire

L’extravasation de NAVELBINE peut entraîner une irritation sévère, une nécrose tissulaire locale et/ou une thrombophlébite. En cas de signes ou de symptômes d’extravasation, arrêter immédiatement l’administration de NAVELBINE et instituer les procédures de prise en charge recommandées .

Toxicité neurologique

Des neuropathies sensorielles et motrices, y compris des neuropathies sévères, surviennent chez les patients recevant NAVELBINE. Surveiller les patients à la recherche de signes et symptômes nouveaux ou aggravés de neuropathie, tels que paresthésie, hyperesthésie, hyporéflexie et faiblesse musculaire, pendant le traitement par NAVELBINE. Arrêter NAVELBINE en cas de neuropathie CTCAE de grade 2 ou plus .

Toxicité pulmonaire et insuffisance respiratoire

Une toxicité pulmonaire, incluant un bronchospasme aigu sévère, une pneumopathie interstitielle, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), survient chez les patients recevant NAVELBINE. La pneumonite interstitielle et le SDRA ont entraîné des décès. Le délai moyen d’apparition de la pneumopathie interstitielle et du SDRA après l’administration de vinorelbine était d’une semaine (intervalle de 3 à 8 jours) . Interrompre NAVELBINE chez les patients qui développent une dyspnée inexpliquée ou qui présentent des signes de toxicité pulmonaire. Interrompre définitivement l’administration de NAVELBINE en cas de pneumopathie interstitielle confirmée ou de SDRA.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des résultats des études animales et de son mécanisme d’action, NAVELBINE peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale chez la souris et le lapin, une toxicité embryonnaire et ftale a été observée lors de l’administration de vinorelbine à des doses d’environ 0,33 et 0,18 fois la dose thérapeutique humaine, respectivement.

Avertissez les femmes enceintes du risque potentiel pour un ftus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par NAVELBINE et pendant 6 mois après la dernière dose. Conseillez aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par NAVELBINE et pendant 3 mois après la dernière dose .

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Le potentiel cancérogène de NAVELBINE n’a pas été étudié. Il a été démontré que la vinorelbine affecte le nombre de chromosomes et éventuellement leur structure in vivo (polyploïdie dans les cellules de moelle osseuse de hamsters chinois et test du micronoyau positif chez la souris). Elle ne s’est pas révélée mutagène dans le test d’Ames et a donné des résultats non concluants dans le test TK Locus sur lymphome de souris.

La vinorelbine n’a pas affecté la fertilité de manière statistiquement significative lorsqu’elle a été administrée à des rats selon un schéma une fois par semaine (9 mg/m², soit environ un tiers de la dose humaine) ou un jour sur deux (4,2 mg/m², soit environ 0,14 fois la dose recommandée chez l’homme) avant et pendant l’accouplement. Chez les rats mâles, l’administration de vinorelbine deux fois par semaine pendant 13 ou 26 semaines à des doses de 2,1 et 7,2 mg/m² (environ 0,07 et 0,24 fois la dose recommandée chez l’homme), respectivement, a entraîné une diminution de la spermatogenèse et de la sécrétion de la prostate/vésicule séminale.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats des études animales et de son mécanisme d’action , NAVELBINE peut causer des dommages au ftus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les données disponibles chez l’homme sont insuffisantes pour renseigner le risque associé au médicament d’anomalies congénitales majeures, de fausses couches ou d’issues maternelles ou fœtales indésirables. Dans les études de reproduction animale chez la souris et le lapin, une toxicité embryonnaire et ftale a été observée lors de l’administration de vinorelbine à des doses d’environ 0,33 et 0,18 fois la dose thérapeutique humaine, respectivement (voir Données). Prévenir les femmes enceintes du risque potentiel pour le ftus.

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement.

Données

Données animales

Dans une étude sur le développement embryofoetal de la souris, l’administration d’une dose unique de vinorelbine à un niveau de dose de 9 mg/m² ou plus (environ 0,33 fois la dose recommandée chez l’homme en fonction de la surface corporelle) a été embryotoxique et foetotoxique. La vinorelbine s’est révélée embryotoxique et foetotoxique pour les lapines gravides lorsqu’elle était administrée tous les 6 jours pendant la période d’organogenèse à des doses égales ou supérieures à 5,5 mg/m² (environ 0,18 fois la dose recommandée chez l’homme sur la base de la surface corporelle). Aux doses qui n’ont pas entraîné de toxicité maternelle chez les deux espèces, l’administration de vinorelbine a entraîné une réduction du poids du ftus et un retard d’ossification.

Lactation

Résumé des risques

Il n’existe pas de données sur la présence de vinorelbine dans le lait maternel ou sur ses effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. En raison du risque d’effets indésirables graves de la vinorelbine chez les nourrissons allaités, conseillez aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par NAVELBINE et pendant 9 jours après la dernière dose.

Femmes et hommes en âge de procréer

Test de grossesse

Vérifier l’état de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d’initier NAVELBINE .

Contraception

Femmes

NAVELBINE peut causer des dommages au ftus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes . Conseillez aux patientes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par NAVELBINE et pendant 6 mois après la dernière dose.

Mâles

NAVELBINE peut endommager les spermatozoïdes . Conseillez aux hommes ayant des partenaires sexuelles féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par NAVELBINE et pendant 3 mois après la dernière dose.

Infertilité

Mâles

Selon les résultats obtenus chez l’animal, NAVELBINE peut altérer la fertilité chez les mâles .

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de NAVELBINE chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

Les résultats d’une étude à bras unique de NAVELBINE administré à la dose de 33,75 mg/m² (pour 35 patients) ou à la dose de 30 mg/m² (pour 11 patients) toutes les semaines pendant 6 semaines suivies de 2 semaines de repos ont été évalués (cures de 8 semaines). Quarante-six patients âgés de 1 à 25 ans (médiane de 11 ans) atteints de tumeurs malignes solides récurrentes, notamment un rhabdomyosarcome ou un sarcome indifférencié (N=21 patients), un neuroblastome (N=4 patients) et des tumeurs du système nerveux central (SNC) (N=21 patients), ont été recrutés. Les effets indésirables hématologiques de grade 3 ou 4 les plus importants étaient la neutropénie (70 %) et l’anémie (33 %). Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 ou 4 les plus significatifs étaient la neuropathie motrice (15 %) ou crânienne (13 %), l’hypoxie (13 %) et la dyspnée (11 %). Une réponse tumorale objective a été observée chez 2 des 21 patients atteints de rhabdomyosarcome ou de sarcome indifférencié. Aucune réponse tumorale objective n’a été observée chez les patients atteints de tumeurs du SNC (N=21) ou de neuroblastome (N=4).

Utilisation gériatrique

Sur le nombre 769 de patients ayant reçu NAVELBINE en monothérapie et en association avec le cisplatine dans les études 1, 2 et 3, 247 patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence globale en termes de sécurité, d’efficacité et de paramètres pharmacocinétiques n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes .

Influence de l’insuffisance hépatique

L’influence de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de NAVELBINE n’a pas été évaluée, mais le foie joue un rôle important dans le métabolisme de NAVELBINE. Une élévation de l’AST survient chez >60% des patients recevant NAVELBINE en monothérapie (6% Grade 3-4). Par conséquent, faire preuve de prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Réduire la dose de NAVELBINE chez les patients présentant des concentrations sériques élevées de bilirubine totale .

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