Petits débuts : Sont-ils importants ? L’importance de l’invasion lymphovasculaire dans le cancer du sein précoce

À l’ère de la thérapie sur mesure, l’évaluation du traitement systémique du cancer du sein a été de plus en plus dominée par la prise en compte des caractéristiques biologiques de la tumeur et de l’hôte. Les facteurs pronostiques établis du cancer du sein – ceux qui déterminent l’histoire naturelle du cancer du sein – comprennent le statut ganglionnaire axillaire, la taille de la tumeur, le grade histologique, le statut des récepteurs hormonaux, l’expression de HER-2 et la présence d’une invasion lymphovasculaire. Ces facteurs permettent souvent de décider s’il convient d’utiliser un traitement systémique adjuvant. En revanche, les marqueurs prédictifs tels que l’expression du récepteur d’œstrogène (ER) alpha, du récepteur de progestérone et de la protéine HER-2 sont des outils puissants pour sélectionner certains types de thérapie. Les techniques permettant d’examiner simultanément une myriade de facteurs génomiques, transcriptionnels ou protéomiques, appelées « omiques », dominent actuellement ce domaine.

En cette ère moléculaire, il est important de réfléchir à l’importance continue de l’histopathologie classique. L’une de ces caractéristiques est l’identification de l’invasion lymphovasculaire. Son importance dans le pronostic a été suggérée lors de la conférence de consensus de Saint-Gall en 2007 ( 1 ) lorsque l’invasion lymphovasculaire étendue a été identifiée comme un facteur permettant d’identifier les femmes présentant un risque modéré de récidive par opposition à un risque faible. Ces études histologiques classiques ont été amplifiées par l’analyse immunohistochimique. Par exemple, les études immunohistochimiques de la densité microvasculaire évaluée par des marqueurs vasculaires tels que les antigènes CD31 et CD34 ont généralement montré une association entre l’étendue de la coloration et une plus grande probabilité de maladie métastatique ultérieure ( 2 ), un intervalle sans rechute plus court et une survie globale réduite chez les patientes atteintes d’un cancer du sein sans ganglion et ER négatif ( 3 ). Il a été démontré que la présence de la tumeur dans les petits espaces lymphatiques péritumoraux, indépendamment de la densité lymphovasculaire, joue un rôle fondamental dans la progression de la tumeur ( 4 ). Le D2-40 ou podoplanine, un nouvel anticorps, colore sélectivement l’endothélium des vaisseaux lymphatiques. L’utilité de cet anticorps comme marqueur spécifique pour la détection de l’invasion lymphovasculaire dans le bilan pathologique de routine évolue ( 5 , 6 ). Des études récentes ( 7 , 8 ) ont démontré une plus grande sensibilité pour la détection de l’invasion lymphovasculaire par D2-40 que par la détection histologique de routine ou l’invasion vasculaire détectée par CD31. La controverse persiste quant au processus par lequel les cellules tumorales accèdent via des lymphatiques préexistants ou via des lymphatiques nouvellement formés au front invasif de la tumeur ; l’invasion des canaux lymphatiques détectée par D2-40 ainsi qu’une densité élevée de microvaisseaux CD31 ont été associées à l’issue du cancer du sein, comme le montrent les analyses univariées et multivariées.

Plusieurs études ont régulièrement montré que l’invasion lymphovasculaire est un facteur pronostique défavorable pour la rechute et la survie chez les patientes sans ganglion, en combinaison avec d’autres facteurs de risque tels que le grade et la taille de la tumeur et le statut des récepteurs ( 9 ). La nécessité d’une recherche prospective pour définir son rôle individuel a été soulevée. Dans ce numéro du Journal, Ejlertsen et al. ( 10 ) rapportent une analyse complète de la valeur pronostique de l’invasion lymphovasculaire dans les tumeurs de 15 659 femmes inscrites dans le registre du Danish Breast Cancer Cooperative Group entre 1996 et 2002. L’objectif de l’étude était d’évaluer si l’invasion lymphovasculaire était un facteur pronostique unique et indépendant pour stratifier les patientes atteintes d’un cancer du sein précoce en deux catégories : faible risque et risque élevé de récidive. La présence d’une invasion lymphovasculaire n’a été constatée que dans 15 % des tumeurs. Une différence statistiquement significative de l’intervalle sans récidive à 5 ans a été observée : 79,5% (intervalle de confiance à 95% = 78,7% à 80,2%) pour les patientes sans invasion lymphovasculaire contre 54,5% (IC 95% = 52,4% à 56,6%) pour les patientes avec invasion lymphovasculaire. Ces différences se sont reflétées dans les taux de survie globale de 87,3 % (IC 95 % = 86,7 % à 87,8 %) et 66,0 % (IC 95 % = 64,1 % à 67,9 %) chez les patients sans et avec invasion lymphovasculaire, respectivement, et elles ont persisté dans l’analyse multivariable. Enfin, l’étude donne le résultat inattendu et quelque peu décevant que l’invasion lymphovasculaire est associée à un résultat défavorable chez les patients qui sont à haut risque de récidive selon d’autres facteurs pronostiques reconnus, mais pas chez ceux qui sont à faible risque selon les mêmes critères. Elle n’est donc apparemment pas utile comme moyen de subdiviser le groupe à faible risque, le groupe pour lequel de nombreux cliniciens et patients souhaiteraient une assistance. Ce résultat est en contradiction avec les recommandations du consensus de Saint-Gall de 2007, où l’invasion lymphovasculaire étendue a été jugée suffisante pour faire passer les patients d’un risque faible à un risque modéré de récidive.

Les points forts de cette étude sont multiples. Elle est dérivée d’une base de données à l’échelle de la population de pratiquement toutes les femmes diagnostiquées avec un cancer du sein au Danemark sur une période de 7 ans, qui ont été traitées selon des algorithmes standard et dont les tumeurs ont été analysées de manière préspécifiée pour de multiples facteurs, y compris l’invasion lymphovasculaire. L’étude a montré l’association attendue entre l’invasion lymphovasculaire et d’autres caractéristiques de mauvais pronostic telles que le statut ganglionnaire positif, la taille de la tumeur supérieure à 2 cm, l’histologie ductale, le grade 2 ou 3, la négativité du RE et l’utilisation d’un traitement endocrinien adjuvant et/ou d’une chimiothérapie ( P < .001 pour chacun). Cette concordance avec d’autres travaux donne du crédit aux résultats de cette étude. Enfin, le test est « low tech » et pourrait théoriquement être réalisé dans pratiquement n’importe quel laboratoire de diagnostic, bien qu’il nécessite deux choses : l’investissement du temps précieux du pathologiste et la disponibilité de critères standardisés facilement reproductibles dans tous les laboratoires de pathologie.

Les limites de l’étude sont également réelles. Ni la reproductibilité de la détermination de l’invasion lymphovasculaire ni son étendue n’ont été documentées ; un seuil dichotomique de présence ou d’absence a plutôt été utilisé. Le test HER-2 n’a pas été effectué, et la période d’étude a précédé l’utilisation systématique de plusieurs thérapies adjuvantes contemporaines, notamment les inhibiteurs de l’aromatase, la thérapie anti-HER-2 et les taxanes. Plus important encore, même ce grand échantillon est peut-être trop petit pour nous rassurer sur l’une des principales conclusions de l’étude : l’invasion lymphovasculaire est associée à un moins bon résultat dans chaque sous-groupe de patients, sauf chez ceux qui présentent un faible risque de récidive. Cette dernière conclusion est basée sur la découverte d’un envahissement lymphovasculaire chez 54 femmes à faible risque sur les quelque 15 000 femmes étudiées. Il est donc possible que ce résultat soit simplement le fruit du hasard plutôt qu’un résultat de fond, malgré la signification statistique.

Deux questions clés pour l’avenir sont la détermination des déterminants moléculaires qui jouent un rôle dans l’invasion lymphovasculaire et les implications cliniques de leurs altérations. Cette étude offre une opportunité inégalée d’évaluer l’impact clinique de nouveaux marqueurs de l’invasion lymphovasculaire comme le CD31 et le D2-40 sur des spécimens bien annotés provenant d’une population très large et non sélectionnée ; il est concevable que ces colorations puissent affiner notre capacité à discriminer plus précisément le pronostic. En outre, l’utilité des thérapies anti-angiogéniques est en cours d’évaluation dans le cancer du sein. Deux essais sur le cancer du sein métastatique (11, 12) ont confirmé le rôle du bevacizumab en association avec un traitement par taxane, et son utilité dans le cancer du sein à haut risque au stade précoce est en cours d’évaluation. Il a été suggéré que la chimiothérapie hebdomadaire ou métronomique à faible dose pourrait avoir des qualités anti-angiogéniques ( 13 ). Des inhibiteurs à petites molécules à cibles multiples ayant des effets anti-angiogéniques font l’objet de tests cliniques dans le cancer du sein. Les marqueurs prédictifs de ces approches font cruellement défaut. La question de savoir si les marqueurs qui sont associés à l’invasion lymphovasculaire pourraient également prédire le succès d’une thérapie antiangiogénique est un domaine à étudier.