En 1499, la guilde du cambio (changeurs de monnaie ou banquiers) de Pérouse lui demande de décorer leur salle d’audience, la Sala delle Udienze del Collegio del Cambio. L’humaniste Francesco Maturanzio lui a servi de conseiller. Ce vaste projet, qui pourrait avoir été achevé vers 1500, comprenait la peinture de la voûte, montrant les sept planètes et les signes du zodiaque (Pérugin étant responsable des dessins et ses élèves très probablement de l’exécution), et la représentation sur les murs de deux sujets sacrés : La Nativité et la Transfiguration ; en outre, le Père Éternel, les vertus cardinales de Justice, Prudence, Tempérance et Fortitude, Caton comme emblème de la sagesse, et de nombreuses figures grandeur nature de dignes classiques, de prophètes et de sibylles figuraient au programme. Sur le pilastre central de la salle, Pérugin a placé son propre portrait en buste. Il est probable que Raphaël, qui, dans son enfance, vers 1496, avait été placé par ses oncles sous la tutelle de Pérugin, ait participé aux travaux de la voûte.
Pérugin fut fait l’un des prieurs de Pérouse en 1501. En une occasion, Michel-Ange dit en face au Pérugin qu’il était un maladroit dans l’art (goffo nell arte) : Vannucci intente une action en diffamation, sans succès. Mis en confiance par cette transaction mortifiante, il réalise le chef-d’œuvre de la Madone et des Saints pour la Chartreuse de Pavie, aujourd’hui désassemblé et dispersé dans les musées : la seule portion de la Chartreuse est Dieu le Père avec des chérubins. Une Annonciation a disparu ; trois panneaux, la Vierge adorant l’enfant Jésus, saint Michel et saint Raphaël avec Tobie font partie des trésors de la National Gallery de Londres. Lui succède en 1504-1507 le Retable de l’Annunziata pour le maître-autel de la basilique dell’Annunziata à Florence, où il remplace Filippino Lippi. L’œuvre est un échec, étant accusée de manque d’innovation. Pérugin perdit ses élèves ; et vers 1506, il abandonna une fois de plus et définitivement Florence, se rendant à Pérouse, et de là, en un an ou deux, à Rome.
Le pape Jules II avait convoqué le Pérugin pour peindre la Stanza de l’Incendio del Borgo dans la Cité du Vatican ; mais il lui préféra bientôt un concurrent plus jeune, Raphaël, qui avait été formé par le Pérugin ; et Vannucci, après avoir peint le plafond avec des figures de Dieu le Père dans différentes gloires, dans cinq sujets de médaillons, se retira de Rome à Pérouse à partir de 1512. Parmi ses dernières œuvres, dont beaucoup déclinent dans la routine répétitive de l’atelier, l’une des meilleures est le vaste retable (peint entre 1512 et 1517) de l’église de San Agostino à Pérouse, également aujourd’hui dispersé.
Les dernières fresques de Perugino ont été peintes dans l’église de la Madonna delle Lacrime à Trevi (1521, signée et datée), au monastère de Sant’Agnese à Pérouse, et en 1522 pour l’église de Castello di Fortignano. Les deux séries ont disparu de leur lieu d’exécution, la seconde se trouvant actuellement au Victoria and Albert Museum. Il se trouvait encore à Fontignano en 1523 lorsqu’il mourut de la peste. Comme les autres victimes de la peste, il fut enterré à la hâte dans un champ non consacré, l’endroit précis étant aujourd’hui inconnu.
Vasari est la principale source affirmant que Pérugin avait très peu de religion et doutait ouvertement de l’immortalité de l’âme. En 1494, Pérugin a peint son propre portrait, aujourd’hui dans la Galerie des Offices, et dans celui-ci, il a introduit un parchemin lettré Timete Deum (Craignez Dieu : Apocalypse 14:7). Qu’un mécréant ouvert s’inscrive avec Timete Deum semble étrange. Le portrait en question montre un visage rond, avec de petits yeux sombres, un nez court mais bien coupé, et des lèvres sensuelles ; le cou est épais, les cheveux touffus et frisés, et l’air général imposant. Le portrait postérieur dans le Cambio de Pérouse montre le même visage avec des traces d’années supplémentaires. Pérugin meurt avec des biens considérables, laissant trois fils.
En 1495, il signe et date une Déposition pour le couvent florentin de Santa Chiara (Palazzo Pitti). Vers 1496, il peint à fresque une Crucifixion, commandée en 1493 pour Maria Maddalena de’ Pazzi, à Florence (la Crucifixion des Pazzi). L’attribution au peintre du tableau du mariage de Joseph et de la Vierge Marie (le Sposalizio), aujourd’hui au musée de Caen, qui a incontestablement servi d’original, dans une large mesure, au Sposalizio encore plus célèbre peint par Raphaël en 1504 (Brera, Milan), est aujourd’hui remise en question et est attribuée à Lo Spagna. Une œuvre beaucoup plus fine du Pérugin est le polyptyque de l’Ascension du Christ peint vers 1496-98 pour l’église de S. Pietro de Pérouse, (Musée municipal, Lyon) ; les autres parties du même retable sont dispersées dans d’autres galeries.
Dans la chapelle des Disciplinati de la Città della Pieve se trouve une Adoration des Mages, un carré de 6,5 m contenant une trentaine de figures grandeur nature ; elle a été exécutée, avec une célérité à peine croyable, du 1er au 25 mars (ou à peu près) en 1505, et doit sans doute être en grande partie l’œuvre des élèves de Vannucci. En 1507, alors que l’œuvre du maître était depuis des années en déclin et que ses performances étaient généralement faibles, il produisit néanmoins l’un de ses meilleurs tableaux, la Vierge entre Saint Jérôme et Saint François, aujourd’hui au Palazzo Penna. Dans l’église de S. Onofrio à Florence se trouve une fresque très louée et très discutée de la Cène, œuvre soignée et fadement correcte, mais sans inspiration ; elle a été attribuée au Pérugin par certains connaisseurs, par d’autres à Raphaël ; elle est peut-être plus probablement de quelque élève différent du maître ombrien.
Parmi ses élèves, on trouve Raphaël, sur les premières œuvres duquel l’influence du Pérugin est la plus sensible, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 et Giovanni di Pietro (lo Spagna).
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