Méthodes
Right From the Start (RFTS) est une cohorte de grossesse communautaire en cours qui a commencé à recruter des femmes enceintes en 2000. Au fil du temps, l’étude a comporté trois phases (RFTS 1, 2 et 3) et a été active à Galveston, TX, Memphis et Nashville, TN, et dans la région du Triangle de NC (y compris Raleigh, Durham et Chapel Hill, NC). Les participantes étaient âgées d’au moins 18 ans, parlaient anglais ou espagnol, n’avaient pas eu recours à des techniques de reproduction assistée pour concevoir et avaient l’intention de mener leur grossesse à terme. Les femmes qui n’étaient pas encore enceintes mais qui essayaient de concevoir pouvaient se préinscrire avant la grossesse et étaient suivies jusqu’à l’inscription officielle au moment où le test de grossesse était positif. Les femmes pré-inscrites devaient tenter une grossesse depuis moins de six mois (RFTS 1 et 2) ou moins de trois mois (RFTS 3). Les femmes sont entrées dans l’étude avant douze semaines complètes de gestation (RFTS 1), avant neuf semaines complètes de gestation (RFTS 2), ou seulement avant l’inscription (RFTS 3). L’inscription officielle a eu lieu, en moyenne, à 53 jours de gestation pour les femmes qui se sont inscrites pendant leur grossesse (n=3581), et à 38 jours de gestation pour les femmes qui se sont pré-inscrites à l’étude (n=958). Les conseils d’examen institutionnels de toutes les institutions impliquées ont approuvé ce projet (Université du Tennessee à Memphis, Université du Texas à Galveston, Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, Centre médical de l’Université Vanderbilt, Institut national des sciences de la santé environnementale). Un consentement éclairé et signé a été obtenu de chaque participant à l’étude conformément à toutes les procédures du conseil d’examen institutionnel.
Les participantes ont subi une échographie de début de grossesse pour évaluer la viabilité du fœtus et documenter l’âge gestationnel du fœtus. L’âge gestationnel a été calculé sur la base de la dernière période menstruelle (LMP) autodéclarée. Si cette dernière n’était pas disponible, on utilisait l’échographie pour déterminer l’âge gestationnel (n=15). Soixante-quinze pour cent des échographies ont été réalisées avant la fin de la neuvième semaine de gestation, et la différence moyenne entre l’âge gestationnel basé sur les PCM et celui basé sur les échographies pour les grossesses en cours était inférieure à un jour dans une sous-étude de validation RFTS 1 (15).
Les participants ont rempli un entretien téléphonique d’admission. D’autres entretiens téléphoniques ont été menés pour recueillir des informations plus détaillées sur chaque participante, notamment des données démographiques telles que la race/ethnicité et le niveau d’éducation, les antécédents reproductifs, les comportements, tels que le tabagisme, et les symptômes, y compris les saignements. Toutes les femmes, quel que soit le résultat, ont fourni ces informations détaillées. Dans la première phase de l’étude, deux entretiens téléphoniques ont été menés après l’admission : l’un a eu lieu peu après l’inscription au cours du premier trimestre, suivi d’un second entretien vers 20 semaines de grossesse. Les données des deux entretiens ont été compilées afin d’obtenir une évaluation des événements et des conditions survenus au cours de l’ensemble du premier trimestre. Les phases ultérieures de la RFTS ne comprenaient qu’un seul entretien téléphonique après l’admission, réalisé à la fin du premier trimestre, au plus tard à la seizième semaine de grossesse. L’heure moyenne de réalisation de cet entretien se situait au cours de la quatorzième semaine de grossesse. Les participantes ayant subi une perte de grossesse avant l’entretien prévu ont été interrogées dès que possible après la fausse couche. Nous désignons les entretiens qui fournissent nos données par le terme » entretien du premier trimestre « .
Les femmes qui ont eu leurs dernières règles avant le 14 juillet 2008 ont été incluses dans cette analyse. Les exclusions de l’échantillon d’analyse sont les suivantes : les femmes qui n’ont pas terminé l’entretien du premier trimestre (n=170), les participantes n’ayant ni les règles ni l’échographie (n=2), les femmes ayant des dates d’inscription ou de fin de grossesse incohérentes (n=6) et les femmes ayant une grossesse extra-utérine (n=5). Les femmes pouvaient s’inscrire pendant plus d’une grossesse, mais seule la première grossesse inscrite a été incluse (n=238 grossesses ultérieures exclues). Vingt-six autres femmes ont été exclues de cette analyse parce qu’elles ont subi des pertes immédiates ou ont été perdues de vue au cours de la même semaine où elles se sont inscrites. Au total, 4 510 grossesses ont contribué à cette analyse.
Les saignements ont été auto-déclarés par chaque participante lors de l’entretien du premier trimestre. Les participantes ont déclaré le nombre total d’épisodes vécus au cours du premier trimestre, et des informations détaillées ont été recueillies sur le moment, la lourdeur, la couleur, la durée et la douleur associés aux trois premiers épisodes déclarés. Si les saignements s’arrêtaient pendant au moins deux jours et reprenaient ensuite, nous considérions qu’il s’agissait de deux épisodes de saignement distincts. Les participants ont fourni la date exacte du début d’un épisode ; si cette date n’était pas disponible, la semaine et le mois au cours desquels l’épisode s’est produit ont été enregistrés. La durée de l’épisode a été rapportée en jours. L’intensité de chaque épisode a été définie en fonction du flux le plus abondant de l’épisode. Un épisode de « taches » était un épisode que l’on ne remarquait qu’en s’essuyant, un épisode de « saignement léger » était défini comme étant plus léger que le flux abondant d’une période menstruelle habituelle, et un épisode de « saignement abondant » comportait au moins un jour où le flux était aussi abondant ou plus abondant que le flux abondant d’une période menstruelle habituelle. Les participants pouvaient décrire la couleur de chaque épisode comme étant « rouge », « marron » ou « rose ». On a également demandé aux participants si les saignements étaient associés à des douleurs et, dans l’affirmative, de caractériser ces douleurs comme étant légères, modérées ou sévères.
Cette analyse s’est concentrée sur les épisodes de saignement survenus au cours du premier trimestre. Pour exclure les saignements qui se produisent au moment d’une fausse couche, nous n’avons pas inclus les épisodes qui se sont terminés moins de 4 jours avant une fausse couche, et nous avons effectué une analyse de sensibilité dans laquelle ce point de coupure a été étendu à 7 jours avant la fausse couche. Ces points de coupure ont été choisis en fonction de la distribution des épisodes dans les données.
La grossesse a été vérifiée par une échographie ou un test de grossesse. La fausse couche a été définie comme la perte d’une grossesse reconnue avant vingt semaines complètes de gestation. Les femmes dont le foetus n’était pas viable à l’échographie et qui ont subi une dilatation et un curetage ont été classées comme ayant fait une fausse couche. Les résultats ont été déclarés par les femmes elles-mêmes, et les dossiers prénataux ont été obtenus pour vérifier le résultat. La date de la fausse couche a été déclarée comme étant la date de la dilatation et de l’évacuation ou la date de l’hémorragie la plus grave. Les femmes ayant subi un avortement provoqué (n=14) ont été censurées au moment de l’avortement provoqué.
Toutes les analyses ont été effectuées dans Stata, version 9.2 (College Station, TX) et DTREG (Brentwood, TN). Nous avons utilisé des modèles de risque en temps discret, un modèle d’analyse de survie, pour évaluer la relation entre les épisodes de saignement du premier trimestre et les fausses couches. Ce modèle est plus approprié lorsque le moment du résultat (la fausse couche) est mesuré sur une échelle de temps discrète (comme les semaines de grossesse). Ce modèle est mis en œuvre sous la forme d’un modèle logistique qui est conditionné par le temps comme unité d’analyse. Nous avons calculé des rapports de cotes spécifiques à la semaine pour la probabilité de faire une fausse couche au cours d’une semaine de gestation donnée, à condition qu’une femme soit toujours enceinte au début de cette semaine. En raison de la rareté des fausses couches spécifiques à une semaine dans notre échantillon, les odds ratios conditionnels obtenus à partir de ce modèle sont très proches du ratio de risque. Ainsi, nous faisons référence à nos résultats en utilisant la terminologie « risque ». Les femmes pour lesquelles il manquait des informations sur les épisodes de saignement n’ont pas été incluses dans l’analyse de survie (n=21). Nos calculs préliminaires ont indiqué que nous avions une puissance de plus de 90% pour détecter un OR de 1,4.
Les semaines de grossesse ont été calculées à partir de la date de la dernière période menstruelle, et les femmes sont entrées dans l’analyse à la semaine de gestation suivant leur inscription (par exemple, une femme qui s’est inscrite le jour 2 de la semaine de gestation 5 entrerait dans l’analyse à la semaine de gestation 6). Les participants ont contribué aux ensembles de risques de l’analyse jusqu’à ce qu’un résultat se produise ou jusqu’à la perte du suivi. Tous les participants ont été censurés à la semaine 20 si un résultat ou une perte de suivi n’était pas encore survenu.
Parce que les épisodes de saignement sont considérés comme un marqueur d’une grossesse à risque, l’effet d’un épisode de saignement a été considéré comme se prolongeant indéfiniment pendant la grossesse (par exemple, si un saignement est survenu à la semaine 5, une femme a été entrée comme ayant des saignements dans toutes les semaines suivantes).
Nous avons effectué des analyses non ajustées et ajustées. Dans les analyses ajustées, nous avons contrôlé l’âge maternel, les fausses couches antérieures et le statut tabagique maternel. Les femmes qui ont déclaré avoir fumé pendant la grossesse ont été identifiées comme fumeuses. Les estimations pour tous les saignements et l’abondance des saignements (aucun, tachetures, légers, abondants) ont été calculées. Dans le modèle de risque, l’épisode le plus abondant avant chaque semaine d’analyse a été utilisé pour définir la lourdeur (par ex, si une femme avait des saignements légers à la semaine 6, des saignements abondants à la semaine 8 et des saignements légers à la semaine 10, elle aurait initialement le code aucun, puis léger, puis abondant, qui resterait ensuite malgré le saignement léger ultérieur).
Nous avons évalué d’autres caractéristiques des épisodes de saignement, telles que la durée, la couleur et la douleur associée, à l’aide d’une approche en deux phases comprenant une évaluation descriptive préliminaire des caractéristiques associées aux fausses couches à l’aide d’une analyse par arbre de classification et de régression (CART), suivie d’une analyse des interactions avec les caractéristiques de saignement dans le modèle principal (16). CART est un outil d’analyse axé sur les données qui divise les données en sous-groupes qui prédisent de manière différentielle un résultat (dans ce cas, la fausse couche). Notre analyse CART a évalué la relation entre la fausse couche et les caractéristiques suivantes du saignement : lourdeur, durée, couleur, moment et douleur associée.
Après avoir utilisé CART pour identifier les caractéristiques des épisodes de saignement qui étaient des prédicteurs importants de la fausse couche, nous avons étendu notre analyse principale de la relation entre ces caractéristiques combinées et la fausse couche. Plusieurs spécifications de chaque variable ont été envisagées, en fonction des tendances observées dans l’analyse CART. L’abondance a été spécifiée soit comme une variable binaire (abondante ou non), soit comme une variable à trois niveaux (saignement ponctuel, léger ou abondant). La douleur a été codée comme une variable binaire (présente, absente) ou comme une variable à quatre niveaux incluant l’intensité de la douleur (aucune, légère, modérée, sévère). La durée a été codée comme une variable binaire (<3 jours, 3+ jours) et comme une variable à trois niveaux (1 jour, 2 jours, 3+ jours). La contribution de la combinaison des caractéristiques des saignements aux modèles principaux a été évaluée à l’aide du critère d’information d’Akaike et de tests de rapport de vraisemblance pour les modèles emboîtés (p=0,10).
Comme des études antérieures ont évalué la relation entre les saignements et les fausses couches du deuxième trimestre, nous avons utilisé des modèles de régression logistique pour reproduire ces analyses, en obtenant des estimations pour tout saignement et la lourdeur du saignement.
Nous avons effectué des analyses de sensibilité pour évaluer la cohérence de nos résultats dans divers scénarios. (1) Nous avons ré-analysé nos données en utilisant un point de coupure de 7 jours plutôt que de 4 jours afin de réduire le nombre d’épisodes de saignement qui étaient proches dans le temps de la fausse couche. (2) Nous avons restreint la population étudiée aux participantes pour lesquelles l’âge gestationnel déterminé par l’échographie et la dernière période menstruelle ne différaient pas de plus de 3 ou 7 jours. Cette étape a permis de réduire le nombre de femmes dont la déclaration des événements et symptômes de début de grossesse peut être inexacte (pouvant confondre un épisode de saignement précoce avec la dernière période menstruelle) et de réduire également la proportion de fœtus présentant des signes précoces de développement et de croissance anormaux. (3) Nous avons stratifié notre analyse selon que les participantes ont complété leur entrevue avant ou après le moment de la fausse couche. (4) Nous avons limité nos analyses aux femmes qui en étaient à leur première grossesse afin d’éliminer la possibilité que des grossesses antérieures aient une influence sur la qualité des rapports. (5) Nous avons également restreint notre analyse pour exclure les femmes n’ayant pas de mouvement cardiaque fœtal documenté à l’échographie.