Le syndrome de microdélétion 15q11.2 BP1-BP2 : A Review | Online Stream

Introduction

Le chromosome 15 contient cinq sites de rupture communs le long du bras long proximal ; ils sont communément appelés BP1-BP5. Il y a un groupe de répétitions d’ADN à faible copie situé dans cette région chromosomique qui peut faciliter un mauvais alignement pendant la méiose conduisant à une recombinaison homologue non allélique . Ces séquences répétées à faible nombre de copies sont appelées duplicons et contiennent des pseudogènes. Les duplicons trouvés au sein des points de rupture BP1, BP2 et BP3 ont été caractérisés par la présence du gène HERC2 (au niveau de BP3) et des pseudogènes HERC2 (au niveau de BP1 et BP2) .

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) et le syndrome d’Angelman sont généralement causés par une délétion d’origine parentale différente impliquant le point de rupture distal BP3 et les points de rupture placés de manière proximale BP1 ou BP2. Ces délétions cytogénétiques de la région des chromosomes 15q11-q13 sont classées en type I typique (impliquant BP1 et BP3) ou en type II typique (impliquant BP2 et BP3) (voir figure 1). Les délétions de type I ont une longueur génomique moyenne de 6,58 Mb alors que les délétions de type II ont une longueur moyenne de 5,33 Mb . Plusieurs études ont montré que les personnes présentant la plus grande délétion typique 15q11-q13 de type I, que l’on retrouve dans les syndromes de Prader-Willi et d’Angelman, présentent des symptômes neurodéveloppementaux plus graves que les personnes présentant la plus petite délétion typique de type II. Initialement, Butler et al. ont constaté que plusieurs mesures du comportement et de l’intelligence étaient statistiquement différentes entre les deux types de délétion du SPW (type I et type II). Les personnes atteintes du syndrome de Prader-Willi ayant une délétion de type I présentaient davantage de comportements compulsifs et d’automutilation, ainsi qu’une déficience de la perception visuelle et des résultats plus faibles en matière d’intelligence, de lecture et de mathématiques que les personnes ayant une délétion de type II. De plus, Bittel et al. ont rapporté que la quantité d’ARNm isolée à partir de lignées cellulaires lymphoblastoïdes établies chez des personnes atteintes du SPW pour les quatre gènes (c’est-à-dire NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) trouvés dans la zone génomique entre BP1 et BP2 dans la bande chromosomique 15q11.2 expliquait entre 24 % et 99 % de la variabilité phénotypique des mesures comportementales et scolaires. Le gène NIPA2 représentait le plus grand nombre de corrélations significatives entre les niveaux d’ARNm et les caractéristiques phénotypiques.

Dans d’autres études, Varela et al. ont constaté que les personnes atteintes du SPW ayant des délétions de type I en 15q11-q13 ont acquis la parole plus tard que celles ayant des délétions de type II. Hartley et al. ont également constaté que les personnes atteintes du syndrome de Prader-Willi présentant des délétions de type I avaient des scores de comportement inadapté de Reiss significativement plus élevés pour la dépression (signes physiques) que les personnes présentant des délétions de type II. De même, Sahoo et al. ont rapporté que chez les personnes atteintes du syndrome d’Angelman et de la délétion 15q11-q13 de type I, les déficiences comportementales et cognitives étaient significativement plus nombreuses avec des capacités de langage expressif et total plus faibles et une probabilité plus élevée de caractéristiques pour les troubles du spectre autistique.

Valente et al. ont également rapporté dans le syndrome d’Angelman que ceux qui avaient la délétion 15q11-q13 de type I avaient des crises plus sévères et étaient réfractaires au traitement par rapport à ceux qui avaient la délétion de type II. Dans une étude distincte, Milner et al. ont constaté des scores de QI verbal significativement plus élevés chez les personnes atteintes du SPW et présentant une délétion de type II par rapport à celles présentant une délétion de type I. Ils ont en outre rapporté que ceux qui avaient des délétions de type I avaient des performances plus faibles sur toutes les mesures d’aptitude, même s’ils n’étaient pas significativement différents des patients ayant des délétions de type II.

Un rapport de Dykens et Roof a examiné les comportements dans le SPW en utilisant une cohorte mixte de sujets jeunes et âgés (n = 88) et a montré une relation entre les sous-types génétiques et les âges. Ils ont trouvé des associations négatives entre l’âge et le comportement dans le sous-type de délétion 15q11-q13 de type I uniquement, ce qui impliquait des gènes non imprimés entre les points de rupture BP1 et BP2, en particulier le gène CYFIP1. L’expression perturbée de CYFIP1 est observée dans d’autres troubles du développement, y compris dans les cas de troubles de 15q sans SPW. Bien qu’ils n’aient pas signalé de résultats comportementaux significatifs en combinant les données de sujets de tous âges, des différences significatives ont été constatées entre les personnes présentant des délétions de type I et celles présentant des délétions de type II avec l’âge. Les personnes présentant la délétion 15q11-q13 de type I présentaient systématiquement des comportements problématiques ciblés et des capacités d’adaptation plus faibles ainsi que des symptômes d’extériorisation avec l’âge.

Comme plusieurs études ont montré des preuves de modèles d’expression génétique perturbés et des résultats comportementaux chez les sujets atteints du SPW ou du syndrome d’Angelman avec différents sous-types de délétion génétique impliquant des gènes dans la région génomique BP1 et BP2, Burnside et al. ont résumé la littérature et étudié la première grande cohorte de patients se présentant pour un test génétique en utilisant des microréseaux à haute résolution. Ils ont constaté que 0,86 % des quelque 17 000 individus présentaient une anomalie (délétion ou duplication) de la région 15q11.2 BP1-BP2. Plus précisément, 69 sujets présentaient une microdélétion de la région 15q11.2 et 77 sujets présentaient une microduplication de la même région. Ils ont proposé que cette région génomique soit une région de susceptibilité au dysfonctionnement neurologique, à l’altération du développement et aux caractéristiques phénotypiques, ce qui a été initialement soulevé par Butler et al. dans une étude sur les personnes atteintes du syndrome de Prader-Willi présentant une délétion plus importante de type I en 15q11-q13, incluant les quatre gènes des régions BP1 et BP2, et présentant un phénotype comportemental plus sévère que les personnes présentant une délétion plus petite de type II. Collectivement, ils ont résumé qu’une délétion impliquant cette région génomique était corrélée à des retards de langage ou de motricité, à des problèmes de comportement, à l’autisme, à des crises d’épilepsie et parfois à de légères caractéristiques dysmorphiques. La collection de résultats cliniques dans la microdélétion dans une grande cohorte de patients avec le 15q11.2 BP1-BP2 se présentant pour des services génétiques a soutenu les observations originales de Butler et al. des perturbations comportementales observées chez les patients atteints du SPW avec la plus grande délétion 15q11-q13 de type I par rapport à la plus petite délétion de type II qui a stimulé l’intérêt pour des études supplémentaires de cette région chromosomique et, par conséquent, a inventé le syndrome de Burnside-Butler.

Des informations cliniques préliminaires sur la microdélétion 15q11.2 seule sans SPW ont été rapportées pour la première fois par Murthy et al. en 2007 chez deux individus d’une famille consanguine et plus tard par Doornbos et al. en 2009 chez neuf individus. La grande majorité de leurs sujets combinés présentaient des problèmes comportementaux ou neurologiques. Plus tard, Abdelmoity et al. ont fait état d’une cohorte de 1654 patients pédiatriques consécutifs présentant un éventail de troubles neurologiques et ont constaté que 21 % ou 1,27 % des patients étaient porteurs d’une délétion BP1-BP2 en 15q11.2. Ils ont constaté que 87,5 % des patients porteurs de la délétion présentaient un retard de développement ou une déficience intellectuelle. Plus récemment, Cafferkey et al. ont présenté les données de 14 605 patients (principalement des enfants) orientés vers des tests génétiques utilisant l’analyse de microréseaux et ont trouvé 83 (0,57 %) porteurs de la microdélétion 15q11.2 BP1-BP2. La majorité de ces patients présentaient une forme de trouble du comportement ou des retards de développement/moteur, comme l’ont résumé Burnside et al. La zone située entre BP1 et BP2 a une taille d’environ 500 kb et comprend les gènes NIPA1, NIPA2, TUBGCP5 et CYFIP1 et est sujette aux microdélétions et aux microduplications. Dans cette revue, nous résumons les informations concernant la microdélétion 15q11.2 BP1-BP2. Un examen des informations concernant la microduplication dépasse le cadre de ce rapport.

Chai et al. ont montré que ces quatre gènes sont hautement conservés et exprimés de manière bialélique. Le gène NIPA1 ou non-imprégné dans le syndrome de Prader-Willi/Angelman 1 est le gène le mieux étudié dans cette région et associé à la paraplégie spastique héréditaire autosomique dominante . À ce jour, il n’y a pas eu de cas où l’haploinsuffisance de NIPA1 due à une délétion a entraîné une paraplégie spastique héréditaire. Le NIPA1 assure également la médiation du transport du Mg2+ et est fortement exprimé dans les tissus neuronaux. Le gène NIPA2 ou non-imprégné dans le syndrome Prader-Willi/Angelman 2 intervient dans le transport rénal du Mg2+ . Jiang et al. ont examiné des patients atteints d’épilepsie absente infantile et ont trouvé des mutations dans le gène NIPA2 dont les effets fonctionnels sont inconnus. Le gène TUBGCP5 ou tubulin gamma complex associated protein 5 est impliqué dans les troubles neurocomportementaux, notamment le TDAH et le TOC . Le dernier gène de cette région est le gène CYFIP1 ou cytoplasmic fragile X mental retardation 1 (FMR1) interacting protein 1. Le produit de ce gène interagit avec la FMRP dans un complexe ribonucléoprotéique. La FMRP est le produit du gène FMR1 qui est associé au syndrome du X fragile, la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle familiale qui touche principalement les hommes. Les produits de ces deux gènes jouent un rôle important dans la régulation des ARNm du cerveau. Bozdagi et al. ont montré que l’haploinsuffisance de CYFIP1 ressemble à des aspects importants trouvés chez les souris knockout FMR1.

Pas tous les individus présentant des défauts dans la bande 15q11.2 (c’est-à-dire des microdélétions ou des microduplications) partagent un phénotype clinique ou sont cliniquement affectés. Par conséquent, cette région contient du matériel génétique présentant une pénétrance incomplète ou une faible pénétrance de pathogénicité ainsi qu’une expressivité variable. Par exemple, un examen des données rapportées par les cohortes de contrôle (n = 66 462 sujets) résumées à ce jour montre qu’environ 0,25 % des contrôles présentent la microdélétion 15q11.2 BP1-BP2 . La pénétrance de la microdélétion 15q11.2 BP1-BP2 a également été estimée à 10,4 %, soit un risque environ deux fois supérieur à celui de la population générale, mais cela peut être dû au manque de données sur l’hérédité. D’autres estimations sont plus faibles, mais les résultats montrent systématiquement que cette région joue un rôle dans l’autisme. La pénétrance de la microdélétion 15q11.2 est faible par rapport à d’autres syndromes de microdélétion, comme la délétion 16p11.2, dont la pénétrance est estimée à 62,4 %. Une pénétrance plus élevée est souvent observée dans les variants du nombre de copies (CNV) qui ont des fréquences de novo plus élevées, tandis que les estimations de faible pénétrance peuvent refléter une présentation subclinique ou la manifestation de caractéristiques qui sont reconnues comme des composantes de troubles tels que les perturbations neuropsychiatriques chez les parents des personnes affectées (par exemple, l’autisme dans la délétion 15q11.2 BP1-BP2) ou dans des cohortes de contrôle. Il est nécessaire d’effectuer non seulement des études de microréseaux sur d’autres membres de la famille (et sur les parents) des personnes présentant la délétion 15q11.2 BP1-BP2, mais aussi des tests neuropsychiatriques et comportementaux pour apprécier la variabilité de l’expression et le niveau de pénétrance. La revue de la littérature de six rapports publiés résumés par Cafferkey et al. concernant l’information sur l’héritage de la microdélétion 15q11.2 BP1-BP2 indique que 22/43 (51%) des individus avec la microdélétion, où les données parentales étaient disponibles, ont hérité leur délétion d’un parent apparemment sain tandis que 10/29 (35%) des individus ont hérité leur délétion d’un parent anormal. Les informations phénotypiques étaient indisponibles ou incomplètes pour tous les parents porteurs de la délétion. La fréquence de délétion de novo signalée allait de 1/21 (5 %) à 2/9 (22 %) chez les sujets examinés par Cafferkey et al . Il serait important d’entreprendre des analyses de séquençage de l’ADN de la région génomique 15q11.2 BP1-BP2 pour identifier les délétions ou mutations subtiles de l’allèle non délété et déterminer le statut génétique de cet « allèle normal ». D’autres gènes modificateurs en dehors de la région chromosomique peuvent également jouer un rôle et nécessiteront des investigations supplémentaires.

Récemment, des individus ont été signalés avec la microdélétion 15q11.2 BP1-BP2 et des résultats cliniques supplémentaires non neurologiques. Ces résultats comprenaient des cataractes congénitales, une atrésie œsophagienne proximale et une fistule trachéo-œsophagienne distale (type C) et une arthrogrypose congénitale. Ces rapports cliniques plaident en faveur d’une nouvelle expansion phénotypique de cette région de susceptibilité touchée par la microdélétion 15q11.2 BP1-BP2. Notre rapport se concentrera sur l’examen des caractéristiques cliniques maintenant reconnues dans ce syndrome de microdélétion.